目前，瑞士日内瓦大学（UNIGE）一个研究小组参与了一项基于Nivelon-Nivelon-Mabille综合征患儿的全面的遗传学研究，Nivelon-Nivelon-Mabille综合征是一种复杂的疾病，主要特征为性发育障碍。由遗传医学系Serge Nef教授带领的科学家小组，对患儿及其父母进行外显子组测序和基因分析之后，不仅发现了相关的基因，还发现了蛋白质生产机制，这个机制如果发生故障，就会导致这种综合征。相关研究结果发表在2014年5月1日的《PLOS Genetics》杂志，这些结果为基因测试进而改善此类疾病患者的治疗，铺平了道路。

    在人类和哺乳动物中，性发育是一个漫长的过程。在大多数情况下，遗传性别（XX或XY染色体）可引起对应性腺（卵巢或睾丸）的发育，反过来这些性腺又分泌使胎儿男性化或女性化的激素。但是在性腺发育期间，可能会发生各种意外事故，从而产生许多不同的改变与性别不明。性腺发育障碍表现出多样化的性别不明，由性腺发育缺陷或睾丸分化失败所引起。

    男孩还是女孩：不那么直接

    性别不明是相对常见的先天性疾病。在许多情况下，尽管我们已经对参与性腺分化的遗传因素有所了解，但是诱发性突变仍然是未知的。因此，对它们进行识别，对于进行遗传学检测及找到多年寻找的原因至关重要，研究人员一直都在从各种性发育障碍患者基因组中，收集尽可能多的数据。

    一个特定的基因突变

    在这种背景下，UNIGE的遗传学家有机会集中研究一名儿童的案例，这个女孩患有46,XY完全特纳氏综合征，是一种先天性染色体异常所致的疾病，睾丸发育不全和软骨发育不良，这种疾病会破坏骨骼的生长，改变其结构和性状。在这个孩子中，研究人员确定了在性腺形成过程中起作用的细胞组分，进而确定了所涉及到的遗传学机制。

    利用患者的DNA测序数据，研究人员发现了HHAT基因中的一个突变，该基因是胎儿发育期间人体器官中大量表达的一个基因，包括性别发育过程中的睾丸和卵巢。HHAT的功能是编码一种酶，这种酶是Hedgehog信号分子家族的正常运作所必不可少的，Hedgehog信号分子家族在胚胎发育过程中起关键作用。Hedgehog功能特性降低，会导致患者所经受的失调症，不仅影响性别发育，还会影响生长和骨骼发育。

    假设在体内得以验证

    为了证实他们的发现，遗传学家们然后进行了体外试验表明，突变会干扰HHAT基因的一个特定活性。他们还发现，携带无功能HHAT基因的突变小鼠，表现出睾丸发育不全和其他的骨骼、神经元和生长发育问题，这与在年轻患者中发现的症状非常相似。在发育的睾丸中，HHAT基因在睾丸素本身形成及胎儿睾丸间质细胞分化过程中起了重要的作用；后者可产生雄激素，而雄激素则有助于胎儿的男性化，并且后者在突变小鼠睾丸中是没有的。总的来说，这些结果进一步揭示了Hedgehog蛋白的作用机制，为这些蛋白在人睾丸器官形成和胚胎发育中所起的重要作用，提供了第一个临床证据。

    Serge Nef强调说：“利用这名患者的案例作为一个起点，我们能够追踪到这种性别障碍及其他发育障碍的遗传过程，直至找出原因。识别这些厉害攸关的基因和机制，可使我们能够精确地找到准确的诊断方法，发展基因检测，并为这种疾病患者提供更好的治疗方法。”如果我们暂时不能治愈性别发育障碍患者，那么在孩子生命早期做出诊断，也可使我们能够预测他们在生命后期将如何发展，并提出相应的治疗策略。