肠粘膜屏障功能衰竭在肠源性感染和MODS发生发展中有着特殊地位，肠粘膜屏障功能的适时和有效防护显得至关重要。肠内营养（EN）支持是保护肠粘膜屏障的首要措施，其它还有选择性肠道脱污染、抗内毒素治疗、抗氧自由基和细胞因子治疗等。本文重点介绍肠粘膜屏障功能障碍的预防与治疗。

    1 营养支持

    1.1 正确选择营养方式，早期经肠道营养

    长期应用全胃肠外营养（total parenteral nutrition,TPN）虽然可使肠道得到休息，获得正氮平衡，也存在许多问题，例如脂肪和水分增加偏多，无脂肉质增加不够，肠粘膜萎缩以及胆汁淤积，为此肠内营养再度引起重视。同时还发现长期应用PN时，肠上皮细胞DNA含量减少，蛋白质合成减弱，肠腔内粘液层厚度变薄，肠道SIgA分泌减少，肠粘膜固有层淋巴细胞数目亦减少，肠粘膜屏障功能发生一系列病理生理变化，导致肠粘膜萎缩及通透性增大，及时应用EN后，可迅速改变这种情况，可能的机制为，一些营养物质如谷氨酰胺能直接为肠上皮细胞提供营养，长链脂肪酸为小肠提供能量，短链脂肪酸在结肠内分解为乙酸盐、丙酸盐，丁酸盐后为结肠提供能量，同时腔内营养素可引起多种胃肠道激素的释放，刺激肠道蠕动，促进肠粘膜上皮细胞的增殖及肠内泌细胞分泌S?IgA等免疫球蛋白，从而改善了肠通透性。研究表明，肠内营养维护肠粘膜屏障的作用机制可能包括：
    （1）维持肠粘膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度，保持肠粘膜的机械屏障。
    （2）维持肠道固有菌比值的正常生长，保持肠粘膜的生物屏障。
    （3）有助于肠道细胞正常分泌SIg-A，保持肠粘膜的免疫屏障。
    （4）刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化学屏障。
    （5）刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、胃肠蠕动，增加内脏血液，使代谢更符合生理过程，减少了肝、胆并发症的发生率。

    1.2 谷氨酰胺（GLN）

    谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人体内最丰富的游离氨基酸，占血浆游离氨基酸总量的20%。Gln可为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供氮源，又能氧化能量。肠上皮的主要能量来源是Gln，而非葡萄糖。进食时，Gln供能比例占肠道总量的70%以上，葡萄糖供能不足20%。谷氨酰胺是条件必需氨基酸，在正常情况下它具有非必需氨基酸的特点，但在分解代谢疾病的过程中，它是一种必需氨基酸。谷氨酰胺不仅是蛋白质合成的前体物质，而且是许多代谢途径的中介物，是嘌呤、嘧啶和核酸等物质合成的前体和氮源的提供者。Gln既是合成核苷酸的前体物质，又是胃肠道最重要的能量底物。作为重要的营养底物，Gln还是还原型谷胱甘肽（GSH）的前体，而GSH是细胞内抗氧化防御系统的重要组成部分，肠道是Gln最主要的消耗器官。谷氨酰胺还可作为其他迅速增生细胞（如免疫细胞）的燃料而被利用。谷氨酰胺能促进氮平衡，保持肠粘膜完整，防止细菌易位和肠道毒素入血；在细胞孵育液中加入Gln能刺激正常人的回肠、近端结肠、乙状结肠和直肠的腺窝细胞的增生。肠粘膜细胞本身既不能产生亦无法储存Gln，Gln的来源依靠内源性和外源性两条途径。

    其中，以内源性途径为主，这一途径主要来自肌肉和肺泡，它们的细胞中含有大量的谷氨酰胺合成酶，可合成Gln，并释放入血，为肠粘膜细胞和淋巴细胞提供大量的内源性Gln。在分解代谢状态下，利用谷氨酰胺的组织细胞（如肠粘膜和受到刺激的免疫细胞）对谷氨酰胺的需要量可能增加，骨骼肌加速产生Gln。由肌肉组织释放的Gln可占游离氨基酸池的50%以上，是肌肉内Gln水平下降的主要原因。由于肌细胞产生Gln的能力有限，在创伤/感染后高代谢状态下不能适应机体需要。内源性Gin的供应不足，使肠粘膜细胞和免疫细胞处于Gln饥饿状态，如不及时补充Gln，则肌肉消耗加速，肠粘膜细胞代谢底物不足，肠粘膜屏障遭到破坏，出现肠道细菌易位，并持续加重，肠粘膜衰竭明显。同时，免疫细胞的增生、细胞介质和免疫球蛋白的生物合成受损。因此，若不能经饮食补充足够的谷氨酰胺，将产生谷氨酰胺的相对缺乏。补充谷氨酰胺可减少细菌易位的发生，使小肠绒毛高度增加，并减轻肠外营养时L/M比值的升高。也有研究表明增加谷氨酰胺的肠外营养对肠道通透性无明显影响。

    1.3 营养激素和生长因子

    某些营养激素（5肽促胃液素、神经紧张素、铃蟾肽等）对维持正常胃肠道结构和功能十分有益。生长激素 （growth hormone，GH）是垂体前叶分秘的一种肽类激素，由192个氨基酸组成，对蛋白质、脂肪和糖代谢均有影响。过去，生长激素的获得是从人或动物垂体提取，产量很少，还可能携带病原体。基因工程的发展使临床方便获得生长激素成为现实，即“重组人生长激素”（recombinant human growth hormone，rhGH）。rhGH的作用是通过刺激胰岛素样生长因子（IGF—1）的增加来实现的。IGF—1是一种多肽激素，它是细胞生长、繁殖和分化的重要介导物质，因此，也叫做生长介素。IGF—1主要在肝脏合成，占90%以上，在其他组织如肠道也能够产生IGF—1。重组人生长激素（rhGH）和谷氨酰胺在作用上有一些相同之处，都具有促进蛋白质合成、促进细胞，尤其是快速增生的细胞如肠粘膜细胞和免疫细胞增生的作用，促进明显改善肠粘膜厚度，增强绒毛的活力，并促进肠粘膜的再生。重组生长激素与谷氨酰胺在一起使用时具有协同作用：促进肠粘膜上皮细胞增生并抑制其凋亡。营养激素——铃蟾肽的应用明显降低烧伤大鼠和肝脏部分切除大鼠细菌易位的发生率。重组人表皮细胞生长因子（7-hEGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）和转化生长因子（TGF）可减少应激后细菌易位的发生率，有助于维护肠粘膜的完整性。此外，精氨酸、膳食纤维和ω-3脂肪酸、核苷酸等对肠道都有一定的营养作用 。

    2 补充益生菌和益生素

    2.1 益生菌

    益生菌（Probiotics）是存在于消化道的非致病性菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌等，能降低结肠PH值，延长代谢活性，同时产生某些抗菌物质。益生菌不仅可以抑制炎症，同时可抑制过强的免疫反应，益生菌包括非致病性大肠杆菌Nissle1917、双歧杆菌、乳酸杆菌、非致病性酵母菌boulardii I可产生IL?10或三叶因子的乳酸菌。宿主肠道细菌环境和局部免疫、肠屏障相关。随着基因工程的迅速发展，各种基因修饰的菌对肠粘膜屏障功能障碍的治疗很可能有重要意义。多数研究表明补充益生菌既有一定的营养价值，又可以抑制病变，很可能成为传统治疗外的一种新的治疗方法，但同时也有相反结论的报道，而且存在益生菌的活力、生存时间不能确定以及治疗中何种细菌好、多长疗程合适等问题，故仍需进行设计严密、科学性强的临床实验以进行正确的评估。

    2.2 益生素

    益生素（prebiotics）由Gibson等于1995年提出的，指具有选择性刺激结肠中一种或几种特定细菌生长或增强其活性，从而调节肠道微生物菌群，对机体产生有益作用又不被消化的食物成分，包括非淀粉多糖、膳食纤维、菊粉、低聚果糖等。其可以通过增加肠道特殊菌群，改变肠道微生态，发挥一定的治疗作用。和肠粘膜屏障功能相关的益生素包括乳果糖（lactosucrose）、低聚果糖、菊粉、麦麸、车前子和出芽大麦食物（germinated barley food?stuff，GBF）。其中GBF和炎症性肠病的报道最多，GBF是一种从谷类中加工提取的富含谷氨酰胺和半纤维素的食物，可被双歧杆菌等细菌转化为乳酸、醋酸和丁酸。从而改善肠道的炎症，供肠道特殊营养，也属于益生素的一种，还有减少腹泻的作用。其机制是通过增加丁酸和胆盐吸收，抑制NF?kB活性，减少促炎因子生成，促进结肠上皮增殖。越来越多的证据表明特殊营养素的应用具有较高的临床和科研价值，此类营养素的补充对肠粘膜屏障功能障碍的治疗有重要意义。

    3 选择性消化道脱污染

    针对肠道革兰阴性杆菌需氧菌采取选择性消化道脱污染（SDD）的措施，能抑制肠道细菌易位与减少内毒素的过量人血。SDD的抗感染机制，主要是选择性抑制革兰阴性杆菌，提高机体的抗定植抗力，从而防止条件致病菌的过度繁殖与侵袭机体，避免感染的发生。目前，临床上进行SDD普遍采用的是PTA方案，即多粘菌素E、妥布霉素及两性霉素B。有学者认为，第三代头孢菌素（头孢氨噻肟）适合外科ICU患者SDD早期预防性肠道外使用。其它如新霉素、甲硝唑、庆大霉素等及反复灌肠清洁肠道有利于清除肠道菌群。但是，陈海龙等发现预先用新霉素和灭滴灵给肠道脱污染，不仅不能控制细菌易位，反而加重实验动物肠道细菌易位的程度。一是肠道内定植的厌氧菌群是肠道生物学屏障的重要组成部分，灭滴灵杀灭大量厌氧菌破坏了肠道细菌的微生态平衡；二是由于大量G细菌被杀灭，菌体裂解，产生了高浓度的内毒素，内毒素入血通过增加通透性和过氧化损伤，破坏了肠粘膜屏障功能，另一方面抑制了肝脏网状内皮系统的吞噬功能和全身免疫力，促进细菌易位的发生。

    4 抗自由基，防止或减轻过氧化损伤

    由于肠壁富含产生氧自由基（OFR）的黄嘌呤氧化酶（XOD），因而易受OFR损伤，外源性OFR清除剂可防止这种损伤。一些实验研究表明，凡能清除OFR和OH–的物质都能防止或减轻OFR对组织的过氧化损害，例如别嘌呤醇、脱苷脱氨酶抑制剂、维生素C、维生素E等。清除氧自由基的酶类包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）等，它们可在不同反应阶段起作用。其他清除或对抗氧自由基的物质包括二甲基亚砜（DMTU）、去铁胺（Deferoxamine）、甘露醇、β-胡萝卜素、辅酶Q、硒、钨等。

    5 抗内毒素治疗

    5.1减少内毒素吸收 全肠道灌洗和肠道准备

    全肠道灌洗减少肠内菌群的数量，因而可以减少肠内内毒素的量；SDD通过抑制肠道内革兰阴性杆菌数量而减少肠道内毒素的产生。口服非肠道吸收抗生素 非肠道吸收抗生素杀灭肠道细菌而减少内毒素的产生和吸收。但实验研究表明，目前几乎所有抗生素非但没有抗内毒素作用，反而因杀灭大量革兰阴性杆菌，菌体破裂而产生更多的内毒素，引起更严重的临床症状。补充胆盐 术前给梗阻性黄疽的患者和动物口服胆盐，可以防止内毒素血症的发生。胆盐通过抑制肠内细菌繁殖，减少内毒素的产生，同时又可与内毒素结合减少内毒素的吸收。胆盐可直接破坏循环血中的内毒素，从而减少内毒素的产生和吸收。口服胆盐的选择还有待于进一步研究。乳果糖 乳果糖是一种无毒的合成双糖。口服应用可以预防或消除系统ETM。乳果糖通过减少或改变肠内菌丛从而降低可被吸收的内毒素的量，也有人认为它具有直接的抗内毒素作用。

    5.2抗内毒素治疗 抗脂质A单克隆抗体

    E5是直接针对脂多糖脂质A的鼠抗人IgM抗体。它可以同各种与临床有关的革兰阴性杆菌的脂多糖结合。在小鼠，它可以对抗致命性大肠杆菌J5内毒素。人对E5抗体治疗完全能够耐受。抗核心糖脂抗体 HA—1A是一种内毒素核心糖脂的人单克隆抗体。实验证实，HA—IA能使革兰阴性杆菌菌血症患者的病死率从49%下降至30%，并发休克者病死率从47%降至33%。HA—1A可降低LPS的生物利用率，降低TNF毒性。脂多糖受体单克隆抗体 脂多糖受体系位于脂多糖效应细胞膜表面的各种LPS结合蛋白，如单核细胞表面CDl4分子、白细胞表面CDl8分子等。应用相应单克隆抗体可阻断这些与细胞激活有关的抗体，从而减少细胞因子的释放与组织受损，对抗内毒素休克的发生与发展。其他抗LPS制剂 杀菌通透性增加蛋白（BPIP）。BPIP是人类中性白细胞释放产生的一种蛋白质，可和脂质A结合，防止巨噬细胞活化。多粘菌素B（PolymixinB） 多粘菌素是一种阳离子多肽抗毒素，它可与内毒素相互作用，使之毒性大部分丧失。梗阻性黄疸大鼠应用多粘菌素B降低了内毒素血症的发生率。有人认为在人类治疗剂量范围内不能预防人的ETM，剂量过大又会造成肾损害。清除内毒素 通过腹膜灌洗或血液透析或活性炭吸附来清除内毒素；也可通过刺激网状内皮系统，加速内毒素的清除。

    6 针对细胞因子及其他炎性介质的治疗

    在脓毒症、**S、MODS发生发展的病理机制中，内毒素除了直接激活单核—巨噬细胞系统释放IL、TNF等细胞因子外，内毒素也是血浆或组织中内皮素、降钙基因相关肽和心钠素等调节肽合成和释放的强烈刺激因子，还作为“扳机”，启动一系列炎症连锁反应，引起氧自由基、前列腺素类、内啡呔类等介质的产生，引起细胞毒效应、微循环障碍、代谢紊乱，进一步损害全身各器官功能。这些细胞因子和炎症介质不仅参与内毒素介导的病理生理变化过程，对心、肺、肝、肾等重要脏器造成损伤，也可以直接损伤肠道的屏障功能。所以针对这些炎性介质和细胞因子进行相应治疗，对减轻内毒素的病理效应和保护肠道屏障都具有非常重要的意义。地塞米松有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生物、免疫等引起的炎症。Beulter等证实，地塞米松即使在纳摩尔水平也能较强地抑制肿瘤坏死因子基因转录及mRNA动员，从而阻止TNF—α的合成，若TNF-αmRNA翻译已经开始，地塞米松就不能阻止TNF-α的产生与分泌。地塞米松通过抑制基因转录和翻译过程使TNF-α合成减少，认为地塞米松是肠巨噬细胞产生TNF-α的较强抑制剂。目前，研究和应用较多的有：抗TNF抗体、白细胞介素1受体拮抗剂（1L—1ra）、血小板活化因子拮抗剂、铃蟾素抗血清、前列腺素E（PGE）以及其他炎症反应抑制剂等。