来自第二军医大学的研究人员在新研究中证实HNF4-NF-κB反馈环调控了肝癌进展。这一重要研究发现已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子12.003)接受并在线发布。

    中国工程院院士王红阳(Hong-Yang Wang)教授以及第二军医大学的谢渭芬(Wei-Fen Xie)教授是这篇文章的共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。谢渭芬的主要研究方向为慢性肝病的诊治。

    原发性肝癌是世界第五大常见肿瘤之一,其死亡率在恶性肿瘤中为第三位。原发性肝癌患者中有85%到90%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌起病隐匿、恶性程度高、侵袭转移快,其治疗仍是世界性难题。

    肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝细胞核因子受体超家族中的一员,其编码基因位于人染色体20q13.12，包含12个外显子和11个内含子。不同的组织中、不同细胞分化程度、不同发育阶段，HNF4α具有不同的亚型。HNF4α在肝脏高表达，在肾脏、小肠、肌肉和胰腺中亦有少量表达。

    HNF4α处于转录因子“网络调控”上游，以同源二聚体的形式与DNA结合，能与40余种靶基因的启动子和增强子相互作用以调控肝功能相关的基因表达，参与糖、脂肪酸、胆固醇的代谢，肝脏解毒、胆汁酸代谢和蛋白质合成，亦激活编码细胞黏附分子、细胞外基质、细胞骨架蛋白的基因，是肝细胞分化和功能维持较为关键的转录因子。然而对于HNF4α在肝细胞癌进展中所起的作用还有待阐明。

    在这篇文章中，研究人员报告称证实HNF4α表达下降与肝癌的一些侵袭性临床病理特征密切相关，预测着患者预后不良。在转移性肝癌中HNF4α水平更加低。体内外异位表达HNF4α可抑制肝癌细胞转移。研究人员发现，异位HNF4α表达是通过一种IKK非依赖性的机制抑制了RelA (p65)表达及和核易位，损害了NF-кB激活。

    他们证实HNF4α在转录水平上上调了miR-7和miR-124，后两者通过与RelA-3’UTR互作抑制了RelA表达。此外，在肝癌细胞中NF-κB上调miR-21表达，通过下调HNF4α-3’UTR活性降低了HNF4α的水平。

    由此，新研究揭示出了肝癌中包括miR-124、miR-7和miR-21在内的一个HNF4-NF-κB反馈回路，组合HNF4和NF-κB能够更强有力地预测患者的预后。这些研究结果不仅扩宽了我们对于肝脏炎症和癌症发生发展的认识，还为肝癌提供了一些新的预后生物标记物以及治疗靶点。