在所有临床妊娠中，妊娠期胎儿丢失的发生率约为10%～15%，随着孕龄的逐渐增加其发生率也不断地下降，其中中期妊娠（第14～27周末）时胎儿丢失率约为1%～2%。为引起临床医师对中期妊娠胎儿丢失的重视，现对中期妊娠胎儿丢失的病因与诊断进行讲述。

    一、中期妊娠胎儿丢失的病因

    胎儿丢失可大致分为三类：胎儿畸形、胎死宫内及有生机儿的丢失。引起中期妊娠胎儿丢失的病因众多，可将其分为以下几个方面：胎儿畸形，感染因素，妊娠期合并症，胎盘、胎膜及脐带因素，血栓性因素，免疫性因素，子宫解剖因素，其他因素等方面。相同病因可以引起不同类型的胎儿丢失；而不同的病因间又可相互影响，共同引起胎儿丢失。因此，临床医师在进行病因分析时，要注意综合考虑。

    1.胎儿畸形：约24%的中期妊娠胎儿丢失是由于胎儿畸形所致，它包括胎儿染色体异常和其他原因导致的胎儿结构畸形。其中染色体异常所致的胎儿畸形最为常见。在中期妊娠中发现的胎儿染色体异常类型，与新生儿常见的染色体异常类型相似，多为13、18、21三体综合征，X单体（Turner）综合征。其他导致胎儿结构畸形的原因有：孕妇在妊娠期间受有致畸风险的病原微生物感染、接触放射性物质或毒物以及患某些妊娠期并发症，如妊娠期糖尿病等。胎儿如发生严重畸形，将难以存活。但更多的畸形胎儿并非胎死宫内，而是经产前筛查及产前诊断发现后予以引产。

    2.感染：感染是导致中期妊娠胎儿丢失的重要原因，曾有研究调查发现，绒毛膜炎在21～24周流产中的发生率为94.4%,25～28周的流产中发生率为40%,33～36周的早产中发生率为10.7%。绒毛膜炎最常见的感染途径为上行感染。阴道内有大量的细菌定植，正常情况下，由于宫颈闭合及宫颈黏液栓的存在，并不会引起宫内感染。但当此屏障功能受损时，即有可能引起感染的发生。常见引起绒毛膜炎的致病菌有：厌氧性链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌等。感染所致的炎症反应，导致大量炎性细胞因子释放，促使分娩发动或进一步加剧绒毛膜炎病情，进而引起胎儿全身炎症反应综合征（FSIRS）的发生。除上行感染外，母体血液中携带的病原体也可以通过血行传播，引起宫内及胎儿的感染，如梅毒、风疹病毒、微小病毒19、乙型肝炎病毒等病原体的血行传播。此外，还可以通过一些较少见的途径，如对胎儿及宫内的侵入性检查引起感染。感染所致的胎儿丢失类型多为胎死宫内，但如风疹病毒、微小病毒19、弓形虫等感染时也可能是由于引起胎儿畸形从而导致胎儿丢失的发生。

    3.妊娠期合并症：妊娠期如合并严重内外科疾病，均可能导致中期妊娠胎儿丢失，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、妊娠合并心血管疾病等。妊娠早期血糖过高，糖代谢紊乱易导致胚胎基因表达调节紊乱从而导致畸形胎儿的发生。血糖过高抑制胚胎正常发育也可导致流产。此外，妊娠期糖尿病患者羊水过多及感染概率升高，并且会造成母体及胎盘血管病变，影响胎盘血液循环，进而发生胎儿生长受限或胎儿慢性宫内缺氧，最终导致流产的发生。加之妊娠期糖尿病患者易合并妊娠期高血压疾病，进一步加重病情。妊娠期高血压又容易导致胎盘功能进一步恶化，促使胎盘早剥、胎膜早破的发生。胎儿畸形、胎死宫内是患妊娠期合并症患者出现中期妊娠胎儿丢失的主要类型。

    4.胎盘、胎膜及脐带因素：胎膜早破、绒毛膜下血肿、胎盘早剥、脐带异常等均可能导致中期妊娠丢失。研究发现，胎膜早破在所有妊娠中的发生率为3%～19%,50%在26周前出现胎膜早破的患者在1周内会出现流产。宫内感染、胎膜早破史、创伤、羊膜腔穿刺等均是导致胎膜早破发生的危险因素。而绒毛膜下血肿的患者，虽其病因学研究目前尚不明确，但研究发现，其早期及晚期流产的风险是正常孕妇的2倍，并且其出现胎盘早剥、胎膜早破的概率也明显升高，从而进一步促使了胎儿丢失的发生。胎盘早剥是中期妊娠阴道出血的主要原因之一，有0.4%～1.0%的妊娠合并胎盘早剥。子痫前期、慢性高血压、慢性肾脏病、机械性因素、高龄产妇、吸烟等，均是胎盘早剥发生的高危因素。胎盘早剥可导致胎儿在宫内发生缺血缺氧而死亡，胎盘剥离、蜕膜出血又可以激活凝血酶及纤溶酶使基质金属蛋白酶活化和细胞外基质降解，导致宫颈成熟及胎膜破裂，促使流产的发生。此外可能导致孕妇出现凝血功能障碍、出血性休克、急性肾功能衰竭甚至死亡，因此必须予以高度重视。脐带异常的发生率约为20%，多为脐带过长，导致脐带缠绕、脐带打结的发生，当出现脐带绕颈时，可能导致胎儿短时间内窒息胎死宫内。

    5.血栓性疾病：血栓性疾病也是中期妊娠胎儿丢失的重要原因之一，常见的血栓性疾病有：凝血因子Ⅴ突变、C677T亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变、凝血酶原G20210A基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症、先天性抗纤维蛋白酶缺乏、抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症、系统性红斑狼疮等。研究发现，血栓性疾病可致胎盘微血栓形成致胎盘损伤，影响胎盘及胎儿血供，从而引起胎儿宫内生长受限（FGR），甚至导致死胎的发生。此外，患有血栓性疾病的患者其发生胎盘早剥、妊娠期高血压疾病的概率也明显提高。

    6.免疫性因素：免疫性因素所致胎儿丢失类型，多为胎死宫内。免疫因素包括：母胎血型不合、抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮等，其中最主要的是母胎血型不合。其机制为母胎血型不合的孕妇在怀孕或分娩期间胎儿红细胞进入母体，刺激母体产生抗胎儿红细胞抗原的抗体，此种抗体通过胎盘进入胎儿体内发生同种异体抗原排斥反应，引起胎儿/新生儿溶血综合征（HDFN）的发生。随着孕妇Rh血型筛查的普及，除部分发展中国家如印度等国家外，Rh血型不合所致的胎儿溶血综合征发生率已经非常少，在我国主要原因也为ABO血型不合。

    7.子宫解剖因素：子宫解剖因素异常可分为先天性与后天性子宫解剖异常，先天性子宫解剖结构异常在人群中的发生率约为5.5%，在不孕患者中的发生率为8.0%，有流产病史的患者中发生率为13.3%，流产合并继发不孕的患者中的发生率为24.5%。鞍状子宫是人群中最常见的先天性子宫畸形，但在不孕及流产患者中，最常见的子宫畸形为中隔子宫。而后天性子宫解剖异常主要为宫颈功能不全，虽也有部分宫颈功能不全的发生是由于先天性因素引起，但大部分是由后天宫颈损伤所造成的。宫颈功能不全患者宫颈松弛，无法维持胎儿在宫腔内的状态，并激动子宫宫颈间的分娩相关负反馈调节旁路，导致胎儿丢失的发生。此外，子宫肌瘤、子宫息肉、宫腔黏连等也是引起中期妊娠胎儿丢失的原因之一。通常子宫解剖因素所致胎儿丢失，若不伴发感染，胎儿本身多无明显异常，属于有生机儿丢失。

    8.其他因素：此外，肥胖，多胎妊娠，滥用药物，吸烟，精神过度紧张、焦虑，孕期频繁性生活等，均可能促使中期妊娠胎儿丢失的发生。

    二、妊娠中期胎儿丢失的病因诊断

    （一）病史

    Edlow等研究发现，有中期妊娠丢失史的孕妇，再次怀孕时中期妊娠胎儿丢失的发生率约为27%及早产的发生率约为33%，而相对应的足月产妇再次怀孕时出现中期妊娠胎儿丢失的发生率约为1%及早产的发生率为9%。因此在孕前，特别是对有流产病史的患者，临床医师应先详细了解患者病史，仔细询问其既往妊娠史及流产史，了解孕妇是否患有可能导致妊娠丢失的慢性病史，是否有家族性遗传病、慢性病及血栓性疾病家族史，以及患者是否存在滥用药物史和烟酒嗜好等。若有先前流产胎儿或胎盘的病理检查或染色体检查结果，则更有助于对流产原因的判定。

    （二）中期妊娠胎儿丢失主要病因的诊断要点

    在上述引起中期妊娠胎儿丢失的病因中，最主要的病因为以下几个方面：胎儿畸形、子宫解剖因素、血栓性疾病。下面将分别对其诊断要点进行讨论。

    1.胎儿畸形：胎儿畸形所致的流产及早产，并不局限于妊娠中期，而是可能出现于妊娠全程。因此，对胎儿畸形的诊断也应以早期诊断为主，贯穿妊娠全程。
    诊断要点：
    （1）详细了解患者基本病史，对于有流产或分娩畸形胎儿病史及年龄>35岁的患者，其胎儿畸形的发生率相对普通孕妇要高。
    （2）早期妊娠时需对胎儿进行致畸五项、唐氏筛查、PAPP-A、AFP、β-hCG、超声NT等非侵入性检查，对于广东、广西、湖南、湖北、重庆等地区还需进行地中海贫血筛查，排查胎儿畸形可能。其中唐氏筛查除对胎儿21三体综合征有风险提示作用外，对13、18三体综合征的发生也有提示作用；PAPP-A与AFP可作为非侵入性手段对水肿胎的发生进行风险评估。对上述检查结果中存在异常的高危患者，可对其行绒毛染色体检查，以确定其染色体核型是否异常。
    （3）在胎儿畸形的诊断中，超声诊断占着最重要的地位，随着超声技术的发展，几乎95%的胎儿形态结构异常可以通过超声检查进行宫内诊断。妊娠中期可通过超声检查发现绝大部分的胎儿形态结构畸形。
    此外，对于早期妊娠中提示畸形可能，但未行绒毛染色体检查者，可结合中期妊娠血清学检查结果，考虑行羊膜腔穿刺术，以进一步排查胎儿是否存在染色体异常。

    2.子宫解剖因素：在子宫解剖因素中，中隔子宫、双角子宫、子宫肌瘤等均可通过孕前超声及宫腔镜检查发现。在子宫解剖因素所致中期妊娠胎儿丢失的原因中，宫颈功能不全最为重要。
    诊断要点：
    （1）病史：具有明确的宫颈损伤史或妊娠中期反复自然流产史，流产多发生在相同孕周，流产发生前多无明显宫缩，典型病例会出现妊娠中期或晚期的早期宫颈无痛性扩张，伴羊膜囊膨出，随后不成熟胎儿娩出。妇科检查可见宫颈陈旧性裂伤。
    （2）孕前检查：黄体期行宫腔镜检查可无阻力通过8号宫颈扩张器，子宫输卵管碘油造影检查提示宫颈内口水平的颈管宽度>0.6cm。
    （3）妊娠期检查：一般对于单胎妊娠宫颈功能不全的检查时间应该在14～16周，超声检查提示宫颈长度<25mm，即可诊断为宫颈功能不全。若超声提示宫颈内口出现漏斗样改变时，则早产风险会极大地增加。对于宫颈功能不全患者的治疗，目前的主要手段为宫颈环扎术，可分为：选择性宫颈环扎术、应急宫颈环扎术和紧急宫颈环扎术。
    2003年ACOG推荐：
    （1）3次及3次以上不能解释的中期妊娠流产或早产，建议在13～16周进行预防性宫颈环扎术；
    （2）对于3次以下的中期妊娠流产和早产者，循证医学证据不足以支持预防性环扎术，建议行阴道超声监测宫颈长度。有学者认为没有早产高危病史的宫颈缩短和漏斗形成的孕妇进行宫颈环扎术并不能改善妊娠结局。

    3.血栓性疾病：目前普遍认为并非所有孕妇均需接受血栓性疾病相关筛查，仅符合下列条件人群需要进行相关检查：
    （1）曾有血栓性疾病病史及家族史的患者；
    （2）有复发性流产、胎儿宫内死亡病史，反复胎儿宫内生长受限病史者；
    （3）有妊娠期合并症，如子痫前期、胎盘早剥等病史者。
    ACOG指南指出，对于有复发性流产病史的患者，均需进行抗心磷脂抗体检查，因为对其结果阳性的患者进行预防性抗凝治疗能明显改善患者的妊娠结局。而对于其他妊娠期血栓前状态的诊断指标目前尚有争论，有学者提出以下相对特异性的实验室诊断指标：
    （1）反应血管内皮细胞受损情况的血管性血友病因子、内皮素-1升高；
    （2）反应血小板活化程度的血小板颗粒膜蛋白-140升高；
    （3）反应凝血酶生成增多的血浆纤维蛋白肽A升高；
    （4）反应生理性抗凝物活性的抗凝血酶Ⅲ下降、血浆游离蛋白S下降；
    （5）反应纤溶系统活性的血浆组织型纤溶酶原激活物下降，血浆纤溶酶原激活剂的抑制物-1升高，纤维蛋白（原）降解产物和D-二聚体均增高（继发性纤溶亢进的敏感指标），纤溶酶抑制剂升高。若血栓前状态诊断成立后，需对患者进行抗凝治疗，以改善患者胎盘循环状态。