八、应答后继续生物治疗

    1.CD继续生物治疗：能应答抗TNF诱导治疗的中、重度CD应随后联用免疫调节剂或单独用药继续治疗。这一策略较间断式治疗效果显著。

    ①使用IFX维持治疗：有研究比较应用传统治疗失败的中、重度CD患者单次与3次应用IFX的诱导缓解作用，结果第10周时有65%中度患者及52%重度患者应答。第2周应答患者随机应用安慰剂、5 mg/kg IFX、10 mg/kg IFX，持续应用IFX患者中位失应答时间长于安慰剂组。54周时使用IFX维持治疗效果优于安慰剂。规律治疗患者有更高的黏膜愈合率，住院率、手术率降低，生存质量改善。

    ②应用ADA维持治疗：有研究对传统治疗及IFX治疗失败的中、重度CD患者第0周开放性应用ADA 80 mg，第2周40 mg，对第2周治疗有应答者随机分为ADA 40 mg每周应用组、安慰剂组及隔周应用组，共有60%患者4周时获得应答，两维持组26周和56周均有效。伴随应用免疫调节剂及既往抗TNF治疗对应答、缓解及糖皮质激素撤除无影响，应用ADA能降低住院率及手术率。

    2.瘘管性CD继续生物治疗：鉴于IFX或ADA对维持瘘管闭合及应答有效，抗TNF诱导治疗有效的瘘管性CD患者应接受规律的继续治疗。

    ①应用IFX对瘘管性CD维持治疗：有超过54周的观察表明，每8周系统应用IFX（5 mg/kg）治疗的排泄性瘘管改善和闭合作用优于安慰剂。三次诱导治疗后每8周规律应用5 mg/kg者中位失应答时间大于40周。

    ②应用ADA对瘘管性CD维持治疗：目前尚无专门研究讨论ADA对瘘管性CD维持治疗的作用。有研究两次随访117例排泄性瘘管患者后发现有1／3患者应用ADA后瘘管闭合，且这一比例能够长期维持，延长治疗（3年）显示应答反应依旧维持。

    3.UC继续治疗：对传统治疗抵抗的难治UC患者中，对IFX应答者应继续生物治疗，规律重复应用对持续应答和减少结肠切除危险性有益。

    IFX是惟一获准应用于中、重度UC患者的抗TNF制剂。有研究将水杨酸类、糖皮质激素及嘌呤类治疗失败或不耐受的中、重度UC患者随机分为IFX 5 mg/kg或10 mg/kg 0、2、6周应用组和安慰剂组，随后每8周用药维持治疗至46周或6个月。第8周时，IFX组较安慰剂组临床应答提高，且这一差异一直维持至第30周。

    最近一项对照研究将ADA应用于既往未行抗TNF治疗的中、重度UC，结果显示0周应用ADA 160 mg、第2周80 mg、以后隔周40 mg治疗方案8周临床缓解率高于80或40 mg方案及安慰剂组，该研究长期结果还在观察中。

    九、关于免疫调节剂和继续生物治疗

    既往未曾应用免疫调节剂和IFX者，两者联用对中、重度CD效果优于单独用药。同时应关注联合用药的危险性，尤其对儿童、年轻人及老年人。目前尚不清楚联用是否也适合其他生物制剂。鉴于进行性多发性白质脑病发生危险性，NAT应避免联合免疫抑制剂或长效糖皮质激素类药物。

    1.对疗效的影响：关于联合用药的一个关键问题是联用是否具有协同效应。既往免疫调节剂治疗失败者不能从联合治疗中获益。

    2.IFX与嘌呤类药物：关于联合治疗协同效应最有说服力一项研究显示，对于既往未曾应用硫唑嘌呤和IFX者，在CD早期阶段联用IFX和硫唑嘌呤优于单用二者之一。联合获益经内镜下及炎性反应活动生化证据证实，这一差异一直维持至第50周。在决定联合用药时不应忽视安全性问题。

    3.IFX与甲氨蝶呤：有研究比较了经泼尼松诱导治疗的CD患者联用甲氨蝶呤和IFX较单用IFX维持缓解的效果，主要观察终点为治疗失败的时间，两组间激素撤除缓解率无差异。

    十、预测生物治疗应答

    鉴别影响应答和失败的因素能帮助选择个体化的最佳治疗策略。

    （一）临床预测因素：评估CD患者抗TNF治疗预测因素的研究多为因果因素分析或回顾性研究，证据级别较低。目前UC在这方面的参考数据较少。

    1.难治性CD应答预测因素：早期CD较长期病程者对抗TNF治疗应答率高。

    关于早期干预获益最有说服力的证据来自于CD术后引导研究，10/11的患者病变肠道切除后使用IFX 1年无内镜下复发，而安慰剂组复发率高达2/13（P=O.0006）。

    孤立性肠道病变及无腹部手术史者更易应答抗TNF治疗。有研究显示，年轻患者及不吸烟者应答较佳。基线期具有内镜下回结肠溃疡表现者应答较佳。狭窄性病变者应答率较低。

    2.瘘管性CD应答预测：一项开放性研究显示，出现直肠阴道瘘者对IFX应答不良。

    3.UC应答预测因素：鲜有研究观察UC对抗TNF治疗应答的预测因素。短期应答预测因素包括低龄及缺乏中性粒细胞胞质抗体。结肠切除术独立预测因素包括缺乏短期临床应答、基线期CRP>5 mg/L、既往静脉应用激素或环孢素。

    （二）生物预测因素

    1.CRP: CRP水平较高者较正常或低水平者更易获得和维持应答。

    CRP水平较高者对抗TNF治疗具有最佳应答反应。基线期CRP>5 mg/L者较CRP正常者应答率高。有研究显示，基线期CRP>8 mg/I）与临床应答相关。然而在另一项研究中，高达46%的正常或低水平CRP患者显示应答反应。倘若限定生物治疗适应症人群为CRP升高者，则潜在可能受益者将会被排除。

    抗酿酒酵母抗体及核周抗中性粒细胞胞质抗体为IBD血清学指标，曾有报道显示其能预测应答，但一项大样本研究显示无论是抗酿酒酵母抗体还是抗中性粒细胞胞质抗体单用或联用均不能预测抗TNF治疗应答。扩大血清学指标监测面未能提高生物治疗应答预测价值。

    2.血清药物浓度（ATI）：IFX高水平血药浓度与长期临床应答维持相关，低血药浓度与潜在缺乏应答相关。

    检测血清药物浓度水平已经Mayo回顾性研究证实，但ATI与预后并不完全一致。

    （三）基因预测

    研究发现许多基因与IFX应答有关。但大多数研究仅为包含中等量样本的单中心队列回顾性分析，这些发现尚需不同人群队列研究证实。

    尽管试图建立基因与抗TNF治疗临床应答之间的联系，但目前为止尚无确定性结论能够应用于临床实践。

    十一、治疗策略

    1.CD患者从生物治疗到免疫调节剂的过渡：对生物制剂诱导治疗有应答的中、重度CD患者，使用从生物制剂过渡到口服免疫调节剂的疗法较规律重复治疗复发率高。

    确实仍有一部分患者能使用抗TNF制剂诱导缓解，之后应用免疫调节剂维持缓解，但尚无法预测此类人群。

    2.UC患者从生物治疗到免疫调节剂的过渡：对IFX应答的静脉糖皮质激素治疗抵抗住院患者，免疫调节剂治疗能够获得长期应答而无需重复规律治疗，尽管这一结论还有待更多证据支持。

    IFX治疗随后过渡到硫唑嘌呤疗法能使急性严重UC患者获得长期应答，但是很难解释在这一方面UC有别于CD的生物学原因。

    十二、对生物治疗失应答处理

    评价应答反应关键是看缺乏反应是否与药物以外的因素有关，包括缺乏活动性炎性反应、合并感染、合并脓毒性并发症。界定无应答时间点是核心问题，大多数观点认为原发性无应答界定不应早于8至12周。

    对IFX应答减低或不理想的处理：①缩短给药间隔；②增加剂量至10 mg/kg。

    对ADA应答减低或不理想者可改为每周应用。CZP应答不理想者可应用补充剂量。对于增加剂量仍无应答者可尝试转换生物制剂。

    对一种抗TNF制剂治疗失应答者，对其他生物制剂应答率也低。

    第1年继发性无应答者通常占治疗患者的比例为30%～40%，尚不清楚抗TNF制剂间是否存在差异。继发性无应答可能是由病情相关因素或药物相关因素所致，包括中和抗体产生、药物批号不同及生物逃逸机制。在转换生物制剂前最优方案是通过增大剂量或缩短用药间隔调整剂量。

    当抗TNF治疗失败，合乎逻辑的办法是换用其他作用机制的药物。目前经获准应用的仅有NAT。有研究显示NAT对抗TNF治疗失败患者与未应用抗TNF治疗患者同样有效。

    十三、对生物治疗不耐受的处理

    对一种生物制剂不耐受的CD患者经换用其他抗TNF制剂后可能获得治疗应答，同时应当仔细关注不耐受原因。

    不耐受患者通常换用其他二线生物制剂。确定第一种生物制剂已经是最优剂量和用药间隔非常重要，可避免仓促转换生物制剂限制以后的选择。观察ADA对于IFX治疗无应答患者疗效的研究显示，ADA对IFX继发性失应答或不耐受患者效果良好。

    十四、终止生物治疗

    对抗TNF治疗应答满一年的CD或UC患者，应当评估继续治疗获益与终止治疗的危险性。对达到黏膜愈合及无活动性炎性反应生物学证据的CD患者可考虑终止治疗，同时应重视既往疾病类型及对不同治疗方法的应答。目前UC在这方面数据较少。

    一般来说，大多数患者开始生物治疗时应当考虑到远期后续治疗。遗憾的是，目前仍然无充分数据来推荐抗TNF治疗停药时间，初步证据显示临床缓解大于1年、CRP正常及黏膜愈合患者，可预见停药后维持缓解。CD患者联用IFX和免疫抑制剂停用IFX后维持稳定缓解研究显示，第一年停用IFX复发率达57%。复发预测因素包括吸烟、既往糖皮质激素应用史、粪钙卫蛋白及CRP水平升高，明确这些指标尚需随机对照研究证据证实。潜在后果（复发、对重复诱导低应答、感染风险）应当就患者个体情况分别进行讨论。

    十五、结语

    生物治疗可使IBD的自然病程发生改变。目前对糖皮质激素依赖、糖皮质激素抵抗、复合性瘘管疾病或免疫调节剂治疗失败患者应用生物治疗已有明确指征。应当重视诊断时预后不良的临床预测因素，生物治疗宜在该类患者疾病早期阶段引入，尽管有关1FX和ADA及CZP的研究数据更多，但所有抗TNF制剂效果相似。对起始应答患者应继续治疗，对于既往未曾应用硫唑嘌呤者，开始IFX治疗时联用硫唑嘌呤效果更佳。对抗TNF治疗缺乏应答及不耐受者可采取优化剂量、转换抗TNF制剂或转换类别策略，目前尚不知这些策略是否具有相似效果。关于治疗终止时间目前仍无确切定论