20世纪30年代以来，随着全球工业化进程，肺癌发病率开始上升，到20世纪中期达高峰，成为男性癌症相关死亡的主要原因。随着戒烟和生活习惯的改变，在 欧美等发达国家，男性肺癌发病趋于平缓，甚至开始出现下降趋势；而与之相反，女性肺癌的发病率出现快速上升，其发病高峰预计在2020年出现。男性肺癌的 年龄标准发病率为35.5/10万人年（中国为42.4/10万人年），女性为12.1/10万人年（中国为19.0/10万人年）；但在40～79岁的 不吸烟人群中，女性肺癌的发病率高于男性（14.4～20.8/10万人年 vs. 4.8～13.7/10万人年）。

    男性肺癌的死亡率已达“平台期”，而女性肺癌的死亡率在近30年来迅速增长，自1970年以来已增长4倍。男性及女性肺癌的年龄标准死亡率分别为31.2/10万人年、10.3/10万人年；我国分别是28.60/10万人年和12.18/10万人年。

    一、多种因素参与女性肺癌发病

    与男性肺癌相似，女性肺癌的发生是多种因素共同作用的结果。所有可能导致肺癌的因素，如辐射、环境污染、接触石棉、遗传、既往的肺部疾病等均参与女性肺癌的发生，但如下几方面的因素更值得重视。

    吸烟是肺癌的首要致病因素。由于女性吸烟高峰晚于男性，且戒烟比例较低，因此与男性肺癌不同，女性肺癌的发病、死亡率仍在持续上升。与男性相比，被动吸烟 是女性肺癌的易患因素，其吸入的复杂成分称为环境烟草烟雾（ETS），是A级致癌物。一些研究初步表明，ETS增加了不吸烟女性肺癌发生风险。但被动吸烟 与女性肺癌是否存在量效关系，目前尚无定论。相比欧美，中国女性因烹调油烟致肺癌的因素也受到更多关注。

    二、女性肺癌分期较早，腺癌多见

    女性肺癌患者中不吸烟人数的比例高于男性（53% vs. 15%）。在不吸烟人群中，女性肺癌的发病率为14.4～20.8/10万人年，男性为4.8～13.7/10万人年。将非小细胞肺癌（NSCLC）相关 临床研究中纳入的患者分为所有期别、早期和晚期三种情况，发现在所有期别NSCLC患者组中，女性比男性年龄偏小，分期较早，且腺癌多见；在早期 NSCLC患者组中，女性也比男性分期更早，以腺癌或大细胞癌多见；而在晚期NSCLC患者组中，女性腺癌多见，超重或肥胖及贫血少见。     随着分子生物学技术的进步和肿瘤相关基础研究的深入，越来越多的研究提示女性肺癌可能更易发生分子变异。 1.p53突变：Mollerup等报道，女性吸烟者肺内DNA加合物的水平高于男性。Toyooka等发现吸烟女性患者的突变率明显高于非吸烟女性和吸烟男性。    2.表皮生长因子受体突变：EGFR突变多见于东方人种、女性、支气管肺泡癌或包含支气管肺泡癌的腺癌和不吸烟者，并预示对EGFR-TKI治疗有效。在IDEAL和INTACT研 究中，女性患者的EGFR突变率高于男性（19% vs. 9%）。吴一龙教授对中国大陆肺癌人群EGFR突变的荟萃分析显示，国人总体突变率为30.04%，女性患者的突变率高于男性（42.9% vs. 23.1%）。三、女性患者从治疗中获益更多，预后相对更好

    如果不进行NSCLC的期别分层，无论何种病理类型、分期及接受何种治疗，女性患者的预后相对更好。中国**Hsu等对738例NSCLC患者进行分析显 示，女性患者的生存优势可能与其年龄小、吸烟人数少有关。Ries则认为在多项影响预后的因素中，分期最重要，分期越早预后越好。

    由于NSCLC预后分析的研究包括了不同期别的NSCLC患者，接受的治疗多样，合并症不均衡，并含有其他预后因素，因此所得结论有待进一步验证。鉴于上述，我们尽可能对影响预后的NSCLC期别进行分层，以了解性别在其预后中的作用。

    1.早期非小细胞肺癌

    1）术后
    目前多认为女性是早期NSCLC术后独立的预后因素，且不受分期影响；也有研究认为，Ⅰ~Ⅲ期女性NSCLC患者的生存优势随分期逐渐缩小，至Ⅲ期时消失；另有研究发现，早期NSCLC术后女性患者不具有生存优势。    韩国Chang等回顾性分析了接受手术的2770例NSCLC患者（男性1689例，女性1081例）生存情况，发现女性5年生存率高于男性（81% vs. 70%，P＜0.001）；腺癌患者中，pTNM分期为Ⅰ期的女性、男性5年生存率分别为95%和87%（P＜0.001），Ⅱ期或更晚期别的两组患者5 年生存率分别为58%、51%（P=0.017）。而在非腺癌患者中，Ⅰ期（P=0.313）、Ⅱ期或更晚期别（P=0.770）患者的5年生存率则无性 别差异。Minami等随访了1242例肺癌术后患者的生存情况，显示只有60岁以上年龄组女性比男性有生存优势（P＜0.05）。所以女性对早期 NSCLC术后的预后影响受病理类型、年龄等因素干扰。

    2）无法手术、接受放疗者
    McGovern等回顾性分析了831例接受放疗的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者，发现女性的5年生存率（16.1% vs. 28.6%, P＜0.001）、5年无进展生存率（20.1% vs. 31.2%，P=0.02）、5年无远处转移生存率（37.6% vs. 48.8%，P＜0.02）均高于男性；多变量分析也显示，男性患者预后差（P＜0.02）。可见在此组患者中，女性更具有生存优势。

    3）辅助化疗
    多项研究表明，Ⅱ期NSCLC术后辅助化疗可使5年生存率提高5～8%；多变量分析显示，女性可能获益更多。IALT研究比较了Ⅰ～Ⅲ期NSCLC术后接 受3/4周期顺铂为基础化疗和观察组的预后，发现辅助化疗组的女性死亡风险低于男性。ANITA研究中，ⅠB～ⅢA期NSCLC术后接受长春瑞滨联合顺铂 （NP方案）辅助化疗，女性5年生存率比男性提高13%。JBR.10研究对比了ⅠB～Ⅱ期NSCLC术后接受NP方案辅助化疗和观察组的预后，显示 35%的女性患者生存期延长。

    然而，Jean-Pierre Pignon等汇总分析了5项NSCLC术后顺铂为基础辅助化疗的大型临床研究，未发现女性接受辅助化疗后较男性有生存优势。NSCLC Meta分析合作组织也有类似数据报道。因此，早期NSCLC术后辅助化疗的生存优势是否有性别差异需进一步验证。

    2.晚期非小细胞肺癌

    1）分子靶向治疗
    分子靶向药物的出现为晚期NSCLC治疗提供了新选择。随着临床经验的不断积累，发现女性患者从中获益更多。ISEL研究探讨了吉非替尼对照安慰剂治疗复 发晚期NSCLC的疗效，虽然在总体人群中，吉非替尼组无生存优势，但女性患者的客观缓解率（ORR）高于男性（14.7% vs. 5.1%）。INTEREST研究比较了吉非替尼和多西他赛在复治晚期NSCLC治疗中的作用，发现两组中女性患者的OS均比男性长（吉非替尼 组：11.2个月 vs. 6.1个月；多西他赛组：10.0个月 vs. 7.0个月）。BR.21研究比较了厄洛替尼与安慰剂在标准化疗失败后晚期NSCLC患者中的价值，发现女性患者中，厄洛替尼组与安慰剂组的中位生存时间 （MST）分别是8.4个月、6.2个月，男性患者中分别为5.7个月、4.5个月，四组之间无统计学差异（P=0.76），因此认为性别不是厄洛替尼的 疗效预测因素。但由于无论在厄洛替尼组（8.4个月vs.5.7个月）还是安慰剂组（6.2个月vs.4.5个月），女性患者的MST均比男性延长，所以 作者认为女性患者预后更好。

    2）化疗
    许多研究显示晚期NSCLC女性患者从化疗中获益更多，但对治疗的耐受性低于男性。ECOG 1594研究对比了紫杉醇联合顺铂、吉西他滨联合顺铂、多西他赛联合顺铂和紫杉醇联合卡铂方案一线治疗晚期NSCLC的作用，发现虽四组患者之间的 ORR、MST均无差异，但女性的MST（9.1个月 vs. 7.4个月）、1年生存率（38% vs. 30%）、2年生存率（30% vs. 10%）均优于男性。Yamamoto等观察了紫杉醇联合卡铂治疗227例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC疗效的性别差异，发现女性和男性两组患者的ORR均为39%；但女性PFS（5.3个月vs. 4.4个月，P=0.0081）及MST更长（22.2个月vs . 11.9个月，P＜0.001）。女性3/4度中性粒细胞减少的发生率高于男性（39% vs. 15%，P＜0.001）。

    也有研究表明， 女性患者接受化疗并不比男性具有生存优势。进一步分析发现，晚期NSCLC女性患者是否能从化疗中获益，受病理类型、年龄等因素影响。Albain等在 2007年ASCO会议上报道，接受化疗的晚期NSCLC患者中，女性MST、1年生存率、2年生存率虽都优于男性，且死亡风险下降14%；但进一步分析 发现，只有在60岁以上患者中，女性才具生存优势。Wheatley-Price等发现，晚期NSCLC女性患者的ORR较男性高（42% vs. 40%，P=0.01），OS较男性长（9.6个月 vs. 8.6个月，P=0.002），标准年龄、分期、一般状况评分及组织学类型的生存时间亦存在差异（P=0.0005）；但进一步分析显示，仅在腺癌患者 中，女性生存期较男性长（P=0.006）。对比培美曲塞联合顺铂（PC）与吉西他滨联合顺铂（GC）方案一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究 （JMDB）中，无论是PC组（13.3个月vs. 9.6个月）还是GC组（11.4个月vs. 9.9个月），女性的MST均比男性长，且女性从PC化疗中生存获益更多。