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系统化疗法治疗肝细胞癌的进步

2013-09-03 11:40 阅读:1503 来源:医学论坛网 责任编辑:李思杰
[导读] 2008年,我国HCC发病率为25.7例/10万人,死亡率为23.7 例/10万人,这一数字远高于欧美国家。为此,国家卫生行政部门高度重视,专门成立了肝癌专家组,制定临床诊疗规范,并将组织全国性肝癌病例登记,以调整战略决策,加强防止。

  2008年,我国肝细胞癌发病率为25.7例/10万人,死亡率为23.7 例/10万人,这一数字远高于欧美国家。为此,国家卫生行政部门高度重视,专门成立了肝癌专家组,制定临床诊疗规范,并将组织全国性肝癌病例登记,以调整战略决策,加强防止。
 


     我国肝癌的特点

     已知全球超过75%的肝细胞癌发生在亚太地区。乙肝病毒(HBV)感染是亚太区肝细胞癌的主要危险因素,在中国还存在饮水污染(蓝绿藻类毒素)、长期酗酒和食物污染(黄曲霉毒素)等危险因素。可以说肝细胞癌是一种典型的、具有"中国特色的肿瘤",即在中国人群中,该种恶性肿瘤的发生率、严重程度及死亡率显著高于欧美国家或其他人种;同时,在该肿瘤的病因学、病理生理学、生物学特征(如基因组学和生物靶点)、临床表现及治疗策略等方面,我国与欧美国家有着明显的不同,并且显著影响到患者的诊疗实践和预后。因此,其防止方案和药物研发迫切需要采取特别措施,积极鼓励和大力支持。

     在我国,大多数(85%)肝细胞癌患者确诊时已经达到巴塞罗那肝癌临床分期(BCLC分期)的中、晚期,且78%的患者伴有基础肝脏疾病(以HBV肝炎和肝硬化为主)。与大多数肿瘤一样,对于肝细胞癌治疗上提倡多学科协作,多方法治疗。在根治性治疗方面,首选外科手术,包括肝切除手术和肝移植,而对于早期肝癌,也可采用局部消融技术。在姑息性治疗方面,常用局部消融合介入治疗;而近年来,系统治疗,特别是分子靶向治疗和系统化疗的研究取得了长足的进步;此外,在精确放疗方面也进行了一些有益的探索。

     晚期肝细胞癌的内科治疗

     大多数肝细胞癌患者(特别是亚洲患者)在确诊时已达局部晚期或出现远处转移,往往不适合局部治疗,包括手术切除、射频或微波消融及经肝动脉化疗栓塞(TACE)。这类患者的预后很差,在亚洲国家(不包括日本),患者平均生存期仅为3~4个月。

     实际上肝细胞癌是一种全身性疾病,或者说是全身性疾病基础上的局部表现,单独依靠手术和其他局部治疗不能治愈;而且无论是根治性切除,还是肝移植都不能防止其复发。因此,对于中晚期肝细胞癌,内科药物治疗必不可少,是防止复发、转移,提高患者的生存质量,延长其生存时间的重要方法。

     几乎所有的肝细胞癌患者都需要接受内科药物治疗,由于高度恶性的肿瘤和慢性迁延性肝病往往相互影响,恶性循环,使得内科治疗复杂而棘手。我们认为:肝细胞癌的内科治疗策略应该是抗肿瘤与抗病毒相结合,控制癌灶与保肝利胆相结合,抑制杀灭肿瘤细胞(祛邪)与改善体质增强免疫(扶正)相结合,还需要西医药与中医药相结合;因此,应该有计划、合理地采取多种治疗手段,包括分子靶向治疗、系统化疗、生物治疗、抗病毒治疗、中医药治疗以及支持对症治疗等。其目的主要是减轻肿瘤负荷,改善相关症状,还可以改善肝功能,防止肝炎活动,防止并发症。

     系统化疗的发展

     既往认为,肝细胞癌对传统的化疗药物极不敏感。而近年来,奥沙利铂(OXA)等新型细胞毒类化疗药物相继问世,且高效低毒,成为治疗胃肠癌的优选药物。在一系列含OXA化疗相关研究的基础上,在孙燕院士的指导支持下,2007年起,笔者与亚太区38家肿瘤中心的同道们一起开展了一项针对不适合手术/局部治疗的晚期肝细胞癌的随机对照、多中心的国际Ⅲ期临床研究(EACH研究),结果表明含OXA的FOL**4方案治疗晚期肝细胞癌安全有效。

     EACH研究主要是针对中国肝细胞癌患者群设计的,符合中国国情需要和临床需求,具有重要的科学意义和实用价值:
    ①在全球首次证明系统化疗应用于晚期肝细胞癌患者,不仅可以获得客观疗效,同时具有良好的生存获益;
    ②在亚太地区,特别是中国晚期HCC的治疗中,含OXA方案的系统化疗将占居重要的位置;
    ③为今后进一步开展有关的临床研究提供了有益的经验和重要依据。

     迄今,国内外已有多项临床观察和研究都重复出和验证了EACH研究的结果。因此,FOL**4方案为主的系统化疗已被《中国原发性肝癌规范化诊疗专家共识》和国家卫生计生委颁发的《原发性肝癌诊疗规范(2011 年版)》所认可收录,推荐用于治疗国人晚期HCC患者;2013年3月,又获得国家食品药品监督总局的正式批准,可以用于治疗中晚期HCC.目前在临床上,HCC系统化疗的适应症主要包括:①合并有肝外转移的晚期患者;②不适合进行栓塞化疗者,如肝脏弥漫性病变或肝血管变异;③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者;④多次进行TACE后,肝血管阻塞和(或)介入治疗后复发的患者。而原则上,如果具有以下情况之一,则不宜进行系统化疗:①美国东部肿瘤学协作组(ECOG)评分>2分,Child-Pugh评分>7分;②白细胞<3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L,血小板<60×109/L,血红蛋白<90 g/L;③肝、肾功能明显异常,氨基转移酶(AST或ALT)>正常值5倍和(或)胆红素显著升高>正常值2倍,血清白蛋白<28 g/L,肌酐(Cr)≥正常值上限,肌酐清除率(CCr)≤50 ml/min;④具有感染发热、出血倾向、中/大量腹腔积液和肝性脑病。

     总结合展望

     综上所述,新近肝细胞癌的系统化疗已经取得了明显的进步。目前认为,肝细胞癌对含OXA的新一代化疗方案具有一定的敏感性。因此,对于没有禁忌证的晚期肝细胞癌患者,系统化疗明显优于一般性支持治疗,不失为一种可选择的治疗方法。但是,需要注意的是,在进行系统化疗时应该严格掌握其临床适应症和禁忌证,及时动态地评估疗效,并且密切监测和防止毒性反应。 未来,要通过分子细胞生物学的先进方法,进行基因组测序(第2代和第3代深度测序),确认驱动基因、新的靶标和预测因子,在分子分型的基础上进行个体化治疗;还可以与其他治疗有机结合,为晚期肝细胞癌确立新的治疗策略。同时,要高度重视转化研究,继续积极开展临床研究,将所有领域的知识有效地结合起来运用,才有可能实现攻克肝细胞癌的愿望。

 


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