【DOC】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库 - 医学资源下载
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【doc】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库 【概述】 血友病为一组遗传性凝血功 能障碍的出血性疾病。其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向。 　【doc】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库　　　血友病包括：①血友病A（血友病甲），即因子Ⅷ促凝成分（Ⅷ∶C）缺乏症，也称AGH缺乏症；②血友病B（血友病乙）；即因子Ⅸ缺乏症，又称 PTC缺乏症、凝血活酶成分缺乏症；③因子Ⅺ缺乏症（血友病丙），即Ⅺ因子缺乏症，又称PTA缺乏症、凝血活酶前质缺乏症。本病15~20/10万男孩中 有发病，此发病率在所调查的不同的种族和地域之间没有差异。发病率以血友病A最多占85％，血友病B占15％，因子Ⅺ缺乏症较少见。 【doc】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库 【病因与发病机制】 FⅧ是血浆中的糖蛋白，其生理功能是在内源性凝血系统中，在Ca2+及 磷脂酶的存在下，以辅酶形式参与FⅨa对FX的激活，直浆中FⅧ与Von　Willebrand因子（血管性假血友病因子，VWF）形成复合物。FⅧ促凝 成分（Ⅷ∶C）的减少或缺乏是血友病的发病原因，FⅧ∶C只占FⅧ复合物的1％，其生理功能主要是形成内源性凝血活酶。现已知F冒是一种复合物，由FⅧ抗 原部分（ⅧR∶Ag），（VWF）与Ⅷ因子活性部分（促凝成分即FⅧ∶C）所组成。血友病A的病人血浆中有同正常人FⅧ分子量相似、抗原性和亚分子结构也 相似的物质，只是缺乏促凝成分或具有异常的促凝成分。这是由于患者X染色体上的基因缺陷，可为基因点突变、小范围的基因的缺失或基因调控区的缺陷，使其不 能产生正常促凝成分或产生了异常的促凝成分释放。国外有人用同种或自家的抗Ⅷ因子的抗体（是一种直接对抗促凝成分的抗体），把血友病A又分为血友病 A（+）和血友病A（－）。血友病A（+）可以中和抗Ⅷ因子自身或同种抗体，表明有与正常人相似的促凝成分存在，但无凝血活性，故可能是一种异常的促凝成 分；此类约占血友病A的10％~15％。血友病A（－）不能中和抗Ⅷ因子自身或同种抗体，表明无促凝成分存在，亦无凝血活性。血友病B的病因是遗传性FⅨ 合成减少或缺乏，或由于变异型FⅨ合成所致。FⅪ又称凝血活酶前质，其轻链即是酶的催化区，FⅪa的主要抑制物为α1-抗胰蛋白酶，次之为抗凝酶Ⅲ （AT-Ⅲ）。 因子Ⅷ、Ⅸ及Ⅺ为凝血活酶 生成所必需，缺乏这些因子，凝血活酶形成减少，使内源性凝血系统发生障碍而引起出血。Ⅷ因子主要在肝内合成，是一种水溶性球蛋白，也有20％在肝外如脾、 肾及单核-巨噬细胞组织中合成。FⅧ∶C血浆中含量约为50μg/L，活性的正常值为50％~150％，劳动、剧烈运动、注入肾上腺素和应激状态均能使F Ⅷ∶C水平升高，FⅧ∶C活性不稳定，4℃保存24　h后其血浆水平可下降20％，在37℃储存24h后，活性丧失一半。FⅧ∶C输入体内后半衰期仅为 12h。因子Ⅸ和Ⅺ也在肝内合成，存在于正常人的血液中。因子Ⅺ的合成需要有维生素K参与。 遗传方式：血友病A及B均为性联隐性遗传。FⅧ∶C的合成基因位于X染色体，以Xh表示，对Ⅷ∶C起多聚及调节作用。男性发病，女性传递。本病男性患者的基因型为XhY，表现为血友病。女性杂合子为血友病A或B的基因携带者XhX， 仅传递疾病，其表现型正常，现知女性传递者Ⅷ∶C活性也较低为20％~70％。一个携带血友病A或B基因的女性与正常男性结婚时，其儿子有半数发病，女儿 也有半数为携带者。男性患者与正常女性结婚，其女儿均是携带者，儿子则全部健康。男性患者与女性携带者结婚，女儿可能是患者及携带者，儿子可为患者或正常 人。本病家系调查中，有1/3无家族史，这可能是由于患者的母亲或更早的祖辈的染色体突变所致。本病患者病情轻重在不同家族中表现不同，但在同一家族中缺 乏Ⅷ因子活性程度大致相同。因子Ⅺ缺乏症为常染色体显性或不完全隐性遗传。男女均可患病及传递疾病。 【doc】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库【诊断要点】 临床表现 1．出血　　为本病主要的 表现。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。出血的程度与患者血浆中FⅧ活性水平有关。根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平，将本病分为4型：① 重型：血浆中FⅧ活性＜1％，常在2岁以前就出血，甚至结扎脐带时出血不止。患者出血部位多且严重，常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血，关节内血肿畸 形多见。②中间型：FⅧ活性为1％~5％，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节出血，但反复次数较少，严重程度也轻于重型。③轻型：FⅧ 活性为5％~25％，出血多在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活，参加运动，偶尔发生关节血肿。④亚临床型， 只有大手术后才发生出血，实验室检查可以证实为本病，FⅧ活性为25％~40％。 一般而言，凡出血症状出现 越早，病情越重，随年龄的增长，出血症状可逐渐减轻，有时可出现无出血症状的缓解期。出血可在创伤后数小时或数天后发生，也可在创伤或手术后即渗血不止。 ①皮肤粘膜出血：单纯的皮肤出血点极少见，常在全身各处受到轻微损伤时出血不止，非为本病特点。②肌肉出血和血肿：是血友病等凝血因子缺乏所致出血的一个 特点。可出现于任何部位，但在用力的肌群多发，如腰大肌、腹膜后，其次为腿部、臀部、前臂。表浅出血时可见皮下青紫，深部组织内严重出血，可形成血肿，局 部肿痛，活动受限。③关节积血在本病症状中最具特征性，几乎见于所有严重病例，可为自发性，有反复发生。常累及负荷较重或活动较多的大关节，如膝、踝、 肘、肩、腕、髋关节等。系滑膜血管出血所致，分为3期：一是急性期：关节腔内及周围组织出血，关节局部发生红、肿、痛、热，并可有肌肉痉挛、活动受阻，关 节常处于屈曲位置，易误为急性炎症。部分病例关节出血可被完全吸收，恢复正常。但多数病例因反复出血，以致血液不能被完全吸收，刺激关节组织发生慢性炎 症，关节仍肿胀、水肿、压痛，可持续数月或数年。二是全关节炎期：滑膜增厚。三是后期：关节纤维化或关节僵硬、，畸形、骨质破坏、肌肉萎缩、关节挛缩导致 功能丧失。④假肿瘤（血友病血囊肿）见于重型血友病A患者，其发生率为0.5％~2％，常见于大腿和骨盆，少数发生在小腿、足、手臂和手；其机制系局部创 伤后在骨膜下、肌腱、筋膜下出血形成囊肿，囊肿中的血液降解产物造成局部渗透压增高，组织液入内，加之囊肿内不断出血，致使其体积逐渐增大，压迫、破坏和 腐蚀周围组织，造成假肿瘤。⑤其他：鼻出血、腹腔内及腹膜后出血，甚至腹壁肌层出血，有腹痛。消化道出血表现为呕血、便血及黑粪。泌尿道出血发生血尿，如 有输尿管血块形成可产生肾绞痛。颅内出血及硬脊膜下血肿不常见，多发生于外伤后，病死率高。粗针肌肉注射可引起难以制止的出血和血肿，应当避免。但静脉穿 刺后加压一定时间，不致发生出血。 2．出血所导致的压迫症及并发症　　①周围神经受累：发生率为5％~15％，病人有麻木、剧痛、肌肉萎缩；②上呼吸道梗阻：口腔底部、喉、舌、扁桃体、后咽壁或颈部的严重出血甚为危险可引起窒息；③压迫附近血管：可发生组织坏死。 FⅧ缺乏症及FⅨ缺乏症皆 具有上述类似的典型出血症状。不同点在于：①血友病B重型患者（FⅨ活性小于2％）较血友病A少，而轻型较多，因此临床上较血友病A为轻；②女性传递者也 可出血；③发生抗FⅨ抗体者较少，仅占1％。FⅪ缺乏症症状轻，有时仅在手术、拔牙或损伤后出血；其传递者一般无临床症状，但拔牙后，较正常人容易出 血；FⅪ缺乏症常合并其他先天性凝血因子异常，如合并FV、Ⅶ缺乏症。 【doc】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库 实验室检查 1．一般项目　　血小板计数正常，束臂试验阴性，出血时间正常，血块回缩正常；凝血酶原时间正常，凝血酶时间正常，纤维蛋白原定量正常；凝血时间延长为本病的特征，但仅在FⅧ：C活性低于1％~2％时才延长，＞4％可正常。 　　2．初筛试验　　凝血酶原消耗试验（PCT）、白陶土部分凝血活酶时间（APTT，当Ⅷ、Ⅸ的活性30％时，即可延长，可以检测轻型病例）、简易凝血活酶生成试验（STGT）有助于轻型和重型血友病A、B的诊断，见表15-29。 　 3．确诊试验　　可用 APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成（Biggs　TGT）纠正试验来鉴定血友病类型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成试验不正常时，可做纠正试 验。正常血浆经硫酸钡吸附后，尚含有FⅧ、FⅪ；正常血清中含有FⅨ、FⅪ。因此如果患者血浆的部分凝血活酶时间仅被正常硫酸钡吸附血浆纠正时，为FⅧ缺 乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如二者皆可纠正，则为FⅪ缺乏症。可将三者加以鉴别。 4．FⅧ、FⅨ、FⅪ活性测定　　采用凝血酶原时间一期法，将已知有关因子缺乏的血浆作为基质血浆，加入兔脑浸出液、白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆或血清后，按凝固时间制成有关因子活性曲线后，对受检标本进行换算。 5．FⅧR∶Ag的测定　　血友病A患者血浆中含量正常或增高。 6．FⅧ∶CAg的测定　　在血友病A患者中，血浆Ⅷ∶CAg与Ⅷ∶C平行减少。 7．VWF∶Ag的测定　　血友病A患者正常或增高。 8．基因诊断　　血友病分子水平存在着显著的遗传异质性，基因诊断血友病A是一种有效精确快速的方法，目前主要采用PCR进行基因分析： （1）依赖DNA多肽性分 析的遗传学诊断：①限制性内切酶片段长度多肽性（RFLP）主要包括外显子18外侧的BCII位点，内含子22中的XbaI位点，内含子19中的Hind Ⅲ位点以及内含子7中A、G位点；PCR法结合寡核苷酸斑点杂交法来确定多肽性，对约65％的家系能作诊断；②可变数目的串联重复顺序（VNTR）位于F Ⅷ基因外与FⅧ基因紧密连续的VNTR位点DXS52（St14）常被用于分析，约90％的家系能用此位点作遗传分析；③短重复序列（STR）目前发现F Ⅷ基因内有2个STR，1个位于内含子13中，另一个位于内含子22中，国外报道女性杂合子频率为91％，国内为53％。 （2）致病缺陷直接检测分析：目前主要有两种：①变形梯度凝胶电泳（DGGE）：利用双链解链行为来进行筛选点突变；②单链构象多肽性分析（SSCP）：用于分离未知点突变的较好方法。此两种方法均为检测轻中型血友病A的过筛方法，但还需结合顺序法来证实。 9．血友病A携带者及胎儿 期的诊断和遗传咨询　　大多数血友病A携带者血浆中因子Ⅷ∶C的水平仅为正常妇女平均值的50％。近年来，大多数人认为检测Ⅷ∶C与ⅧR∶Ag的意义较 大，70％~98％的携带者比值小于正常。在妊娠第8~12孕周，通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样，用放射免疫微量法测定ⅧR∶Ag及Ⅷ∶C，可在产前诊断 胎儿是否患血友病，以便考虑中止妊娠问题。近年来基因诊断技术的开展，目前已应用于对传递者及产前的检查。 鉴别诊断 1．血管性血友病区别　　 后者为常染色体显性遗传，家系调查也有助于区别；出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性，血小板粘附率降低，对瑞斯托霉素血小板无聚集反应，血浆中因子Ⅷ ∶C/ⅧR∶Ag的比例增高或正常，血浆中VW因子缺乏或减少，而血友病A除Ⅷ，C和Ⅷ∶C/Ⅷ∶Ag比例降低外，其他实验室检查均正常。 2．获得性第Ⅷ因子减少　　常见于甲亢、弥散性血管内凝血等疾病，以往无出血史，无家族史，两性均可发病;临床伴有原发性疾病症状和体征，凝血因子的减少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足，不难与血友病A鉴别。　　　　　　　　　　　　 【doc】血友病A最全最权威知识介绍-血液内科疾病库【治疗概述】 1．局部止血治疗　　伤口 小者局部加压5　min以上；伤口大者，用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口，加压包扎。国外有人配制止血剂内含冷沉淀5ml、氨基己 酸750mg、凝血酶50　U于生理盐水中，当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好。关节腔内出血时应减少活动，

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