原发性胆汁性肝硬化初期起病隐匿，无明显临床表现及阳性体征，早期彩超和胆管造影显示胆管正常。随着病情的进展，临床症状主要表现为皮肤黄疸进行性加重，伴有肝大、出现黄瘤，化验显示肝功能异常，病变主要为肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏性炎症，有长期持续性肝内胆汁淤积，最终演变为肝硬化。病理结果显示肝内小胆管损坏伴汇管区炎症、胆汁淤积和肝纤维化。

    随着对本病认识不断提高和自身抗体尤其是抗线粒体抗体/抗线粒体抗体M2亚型（AMA/AMA—M2）检查的普遍推广，原发性胆汁性肝硬化病例逐渐增多。虽然针对原发性胆汁性肝硬化特异性指标抗线粒体抗体M2亚型诊断率达到95%以上，但应该病发病隐匿，确诊时患者病情往往已发展到一定程度，故早期确诊、及时治疗对提高原发性胆汁性肝硬化患者远期生存率具有重要意义。本病尚无特异性治疗，晚期患者肝移植是最有效的治疗方法，但供肝来源困难限制了临床应用，本文就近5年来原发性胆汁性肝硬化的治疗进展作简要综述。

    1  原发性胆汁性肝硬化治疗现状

    原发性胆汁性肝硬化的治疗主要包括针对胆汁淤积的熊去氧胆酸、针对免疫异常发病机制的糖皮质激素或免疫抑制剂以及针对瘙痒症状、骨质疏松等并发症的对症治疗，终末期患者肝移植是唯一有效治疗。目前胆汁淤积的熊去氧胆酸已成为原发性胆汁性肝硬化治疗的一线药物，并已被美国FDA批准。胆汁淤积的熊去氧胆酸是一种亲水性胆酸，常用剂量为13-15mg.d-1. kg-1,建议长期使用。胆汁淤积的熊去氧胆酸的作用机制包括：（1）拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用，保护胆管细胞和肝细胞。（2）促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，从而降低内源性胆汁酸的浓度，胆汁淤积的熊去氧胆酸可以增强肝细胞的分泌能力，促进胆汁酸向胆小管排泌，还竞争性抑制胆汁酸在回肠的重吸收。（3）抑制肝细胞和胆管细胞凋亡，可能是通过抑制肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加以及激活表皮生长因子受体和促分裂原活化蛋白激酶而诱导肝细胞的生存信号。（4）免疫调节作用，胆汁淤积的熊去氧胆酸可抑制原发性胆汁性肝硬化患者肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原的过度表达；抑制外周血单核细胞和B淋巴细胞受**后抗体的产生；抑制白细胞介素IL-2、IL-4、肿瘤坏死因子和干扰素的产生，提高IL-10、IL-12水平；以及直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。胆汁淤积的熊去氧胆酸早期应用可改善肝功能、延缓组织学进展、提高生存质量、延长生存期及延缓行肝移植的时间。所有病例不论临床分期处于早期或中晚期，均采用胆汁淤积的熊去氧胆酸治疗。对于胆汁淤积的熊去氧胆酸应答不佳或病情复杂影响胆汁淤积的熊去氧胆酸疗效的原发性胆汁性肝硬化患者，即所谓的难治性原发性胆汁性肝硬化，治疗上应根据个体情况权衡利弊，调整治疗方案。

    2  胆汁淤积的熊去氧胆酸应答不佳或病情复杂影响胆汁淤积的熊去氧胆酸疗效的原发性胆汁性肝硬化患者的治疗

    2.1 皮质类激素  以布**为代表的第二代肾上腺皮质激素比第一代的不良反应减少。2009年欧洲肝病学会对于胆汁淤积陛肝病的诊治指南中建议，对无肝硬化（组织学分期1——3期）的原发性胆汁性肝硬化患者给予胆汁淤积的熊去氧胆酸联合布** 6——9 mg/d治疗。Chazouilleres等对7例胆汁淤积的熊去氧胆酸联合布**治疗的患者进行了3a随访，发现有6例出现生化学应答且组织学无进展。但Angulo等对22例胆汁淤积的熊去氧胆酸治疗应答不佳的原发性胆汁性肝硬化患者联合口服布**1a的研究结果显示，所有患者虽出现一过性胆红素降低，但Mayo风险评分显著增高，而且骨质疏松程度加重。临床上亟须对此方法及其它联合治疗方案进一步研究。

    2.2 免疫调节剂  以甲氨蝶呤（methotrxate,MTX）为代表的免疫调节剂，具有抑制淋巴细胞增生，抑制中性粒细胞产生粒细胞趋化因子和单核细胞趋化因子等作用。Kaplan等研究显示，对胆汁淤积的熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性肝硬化联合MTX治疗，患者临床表现、生物化学指标以及肝纤维化等均有改善。但Bach等对110例原发性胆汁性肝硬化联合MTX治疗，认为MTX并不能预防疾病进展。故其远期疗效还须进一步随访。

    2.3 纤维酸衍生物 纤维酸衍生物是通过提高甘油三酯酶的活性，增进脂蛋白中的甘油三酯氧化降解及细胞内的低密度脂蛋白分解代谢，因此能降低低密度脂蛋白、胆固醇、血清总胆固醇和甘油三酯的浓度，升高高密度脂蛋白，抗血小板聚集、降低血黏度和抗血栓作用。主要代表物为苯扎贝特、非诺贝特等贝特类降脂药。

    苯扎贝特是一种广泛使用的降血脂剂，是已知的过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα。当使用胆汁淤积的熊去氧胆酸单药治疗效果不佳时，联合苯扎贝特或非诺贝特可以有效改善原发性胆汁性肝硬化患者的肝脏生化指标及组织学改变。纤维酸衍生物治疗原发性胆汁性肝硬化的机制，通过PPARα的激活，下调胆固醇7α-羟化酶所涉及的酶的合成。贝特类降脂药联合胆汁淤积的熊去氧胆酸很有可能成为治疗胆汁淤积的熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性肝硬化患者，尤其是合并脂肪肝患者的有效疗法。

    2.4 法尼酯衍生物x受体（FXR）  FXR代表物6-乙基鹅去氧胆酸和INT-747.6-乙基鹅去氧胆酸是半合成的鹅去氧胆酸（CDCA） 的衍生物，INT-747是人初级胆汁酸CDCA的衍生物，两者均是FXR的天然配体，可激活FXR,其激活FXR的作用大约是CDCA的100倍。法尼酯衍生物是一种胆汁酸活化的核受体，主要表达于肝脏和胃肠道中。发生胆汁淤积时，肝细胞内呈胆汁酸高负荷，而6-乙基鹅去氧胆酸可以介导调节反应以保护肝细胞不被毒性胆汁酸损害，调节胆汁和胆固醇的代谢。对于胆汁淤积的熊去氧胆酸治疗效果不佳的难治性原发性胆汁性肝硬化患者，INT-747的FXR激动剂有可能成为新的治疗选择。

    2.5 骨髓间充质干细胞（BM-MSC）  间充质干细胞（MSC）是一类具有多向分化潜能的多能干细胞。体外适当条件下能诱导分化为骨、软骨、脂肪、神经元、心肌、肝细胞等。MSC能够支持造血、免疫修复、诱导免疫耐受，且具有很低或无免疫原性，用途广泛。已有研究表明MSC对各种损伤引起的肝纤维化和肝硬化均有明显的改善作用。vanPoll等研究发现BM-MSC能明显提高急性肝损模型生存率、降低肝损程度，使肝细胞凋亡下降90%,而增殖升高3倍。BM-MSC能显著改善四氯化碳（CCl4） 或二甲基亚硝铵（ DMN）诱导的肝脏纤维化，降低转氨酶、提高白蛋白水平。BM-MSC可通过分泌多种调节性细胞因子如转化生长因子（TGF）B、肝细胞生长因子（HGF）、IL-10等促进活化的肝星状细胞凋亡，抑制胶原形成。Chamberlain等研究发现人脂肪来源MSC体内可以向肝卵圆型细胞或成熟肝细胞分化，且分化的细胞可归巢到受损部位进行功能整合。临床上已有BM-MSC用于终末期肝硬化的治疗，为胆汁淤积的熊去氧胆酸应答不佳或病情复杂影响胆汁淤积的熊去氧胆酸疗效的原发性胆汁性肝硬化患者带来新的治疗选择。

    2.6 利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与细胞膜的CD20抗原特异性结合。CD20与抗体结合后，不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在血浆中循环，因此也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。最近的研究表明，B细胞参与 原发性胆汁性肝硬化发病机制中免疫机制的非化脓性胆管炎和胆管破坏的炎性改变。在一些小鼠模型的研究中，B细胞可能起到一定的保护作用，而在原发性胆汁性肝硬化患者中，耗竭B细胞却缓解了胆道炎症。Tsuda等研究表明，B细胞耗竭与利妥昔单抗显著降低了抗线粒体抗体（AMA）的滴度，降低血浆免疫球蛋白（IgA,IgM和 IgG）以及血清ALP水平，且耐受性良好，所有治疗的患者无严重不良反应。这些研究结果提示在原发性胆汁性肝硬化患者中耗竭B细胞是一个潜在的治疗靶点，对胆汁淤积的熊去氧胆酸疗效不佳的原发性胆汁性肝硬化患者，可能是一种有前途的治疗方案。但利妥昔单抗应用的时间还不长，积累的病例有限，其长期疗效和预后还不能定论，也有病例报告表明，利妥昔单抗治疗后，原发性胆汁性肝硬化患者中AMA滴度增高，故B细胞耗竭对于原发性胆汁性肝硬化安全性和有效性值得进一步研究。

    以上是近5年国内外原发性胆汁性肝硬化治疗的最新研究进展，主要涉及动物模型及实验性用药，但哪一种方法可以根治原发性胆汁性肝硬化，不良反应最小，还须要进一步研究。