补血益母颗粒干预气血两虚兼血瘀证患者子宫内膜血供及全身热值助孕的研究
2019-12-02 09:53
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来源：成都中医药大学
作者：点*管
责任编辑：点滴管
[导读] 子宫内膜血流状况直接关系到子宫内膜容受性，进而关系到妊娠的结局。中医药改善内膜血流有一定的优势，但多数没有体现中医辨证论治的特点，不仅补肾活血药物，益气补血，疏肝理气药物都可能具有改善子宫内膜血流的作用，因此进一步摸索子宫内膜血流障碍的中医辨证规律，将辨病与辨证想结合，才能提髙临床疗效，提高妊娠率。
在人类妊娠中，大约70%-80%是以自然流产而告终的，近年来有学者通过B-HCG检测，发现约30%-40%的受精卵在着床后月经前发生流产有50%的病因已经确定与胚胎染色体、内分泌、免疫因素、环境等因素有关，子宫内膜容受性异常所致的自然流产患者大约占总自然流产患病人数的25%较在辅助生殖技术中，控制性超促排卵方案的个性化，卵细胞采集、受精及胚胎培养技术的进步，胚胎质量得到了极大的优化，但体外受精胚胎移植妊娠率和种植率仍比较低。在胚胎质量既定的情况下，移植技术和子宫内膜对胚胎的容受能力成为影响妊娠成功的关键。
Goswamy等⑴借助彩色多普勒超声检测不孕患者子宫动脉血流状态后，发现子宫动脉血流存在异常，并提出子宫血流灌注损伤有可能是导致女性不孕的一个重要原因。子宫体血供主要来自子宫动脉，因此，子宫动脉血流参数曾被当作是判断了宫内膜容受性的较为可靠的预测指标之一国。但近年的研究发现，子宫动脉血流参数并不能完全反应子宫内膜的血流状态⑸。健**育期女性在正常月经周期中子宫动脉及分支动脉的血流呈周期性变化，其血供状态与功能状态密切相关屈，越靠近内膜的血管对激素越敏感，越能反应内膜的血供状态。基底动脉和螺旋动脉是营养子宫内膜的主要血管，使子宫内膜增长，保证胚胎着床提供良好的环境。因此，内膜下及内膜血流灌注比子宫动脉血流灌注更准确的评价子宫内膜的容受性。一般认为，PI和RI低，血管阻力低，内膜血流灌注良好：反之，血管阻力高，血流减少，内膜血流灌注差，存在供血障碍，这可能是造成妊娠率低下的原因之一。
李岭闵等研究发现子宫动脉及螺旋动脉阻力指数RI值与受孕之间有明显的相关性，受孕组(0.76±0.08、0.54±0.07)与未孕组(0.90+0.07、0.82+0.10)差异有统计学意义。贡雪瀰等网研究发现胚胎移植前，妊娠者螺旋动脉血流阻力明显低于未孕者(分别为0.62±0.04、0.68±0.04，P<0.001)，其阻力指数(RD、收缩期和舒张期血流速度比值(S/D)的差异具有非常显著性意义。曹蕾通过**彩色B超比较正常组妇女和复发性流产(RSA)妇女种植窗期子宫内膜厚度及子宫内膜下螺旋动脉血流指数，结果显示RSA患者种植窗期子宫内膜较正常生育妇女明显变薄，而RI值却明显增高。不孕症、反复自然流产以及体外受精-胚胎移植着床失败与子宫内膜血流表现为高阻力低灌注有关。
内膜血流参数尚无统一的标准，有研究者欲建立生育期妇女月经周期各个期的子宫各级分支动脉血流的标准值。如谢晴叫对66名正常生育期妇女子宫内膜增生期、分泌期各级动脉血供RI值研究如下：子宫动脉(0.858±0.0740、.48±0.079)、弓状动脉(0.772±0.077、0.792±0.081)、放射状动脉(0.748±0.082>0.748土0.086)、螺旋动脉(0.692±0.092、0.643±0.057)，而毕玉堂'財等研究结果如下：子宫动脉(0.82±0.03、0.80±0.03)、弓状动脉(0.76±0.05、0.730.05)、放射状动脉(0.70±0.04、0.68±0.06)、螺旋动脉(0.53±0.07、0.49±0.06)。卓晓英皿发现正常月经周期不同时期螺旋动脉的S/D、RI之依次如下：卵泡发育期：2.79+0.27，0.64+0.03；卵泡成熟期2.52±0.14、0.60+0.02；黄体中期2.25+0.11>0.55±0.02；黄体晚期2.28+0.12.0.56±0.02。各研究结果之间正常值和异常值之间存在交叉，但研究结果的有共同点：子宫动脉及分支血流在增生期和分泌期的血流参数RI、PI、S/D比较，差异具有统计学意义(P〈0.05)，RI、PI、S/D在增生期较高，而在分泌期较低。
引起子宫内膜血流状态异常的原因和病理机制目前尚不十分明确，可改善子宫内膜血流的药物和治疗方法也十分有限。
1西医治疗方法
1.1小剂量阿司匹林：阿司匹林为乙酰水杨酸类药物，通过使脂肪酸环氧化酶不可逆的乙酰化失活制PGI2和TXA2的合成。小剂量阿司匹林通过增加子宫血液**而促使内膜发育，从而改善氣米芬造成的子宫内膜发育不良，改善子宫内膜的容受状态牌。杨海虹等问研究显示，应用小剂量阿司匹林后可以改善子宫动脉的搏动指数，使子宫内膜血供增加。但Hsieh等s的研究则显示，阿司匹林治疗对子宫动脉及螺旋动脉的搏动指数、阻力指数及子宫内膜厚度均无明显影响，但能改善超声下子宫内膜形态，且增加促排卵治疗的妊娠率。与谭晓珊等'闾的研究结果相同，即阿司匹林不能增加薄型子宫内膜厚度，但可促进子宫内膜血管生成及整合素§3的表达。
2.2昔多芬：商品名万艾可，是一氧化氮样药物，治疗男性勃起功能障碍的常用口服药。其通过抑制磷酸二酯酶的活性来提高组织中的环磷酸鸟昔，使**海绵体平滑肌和**小动脉平滑肌松弛，增加组织局部血流，达到治疗男性勃起功能障碍的目的。女性子宫也是由平滑肌组成的肌性器官，有子宫动脉及其丰富的血管分支。在子宫内膜周期性变化中，子宫内膜间质的螺旋小动脉也经历增生、卷曲的变化过程。根据万艾可的作用机理，近年来有学者将其应用于子宫内膜生长不良的辅助生育治疗中。苏念军'叫等收集50例促排卵周期中子宫内膜生长不良的患者，在下一个排卵周期第7-8天给万艾可50mg/d，至子宫内膜厚度达8.0cm或证实已排卵。发现万艾可能直接作用于子宫平滑肌和子宫动脉平滑肌，改善子宫内膜的供血，促进子宫内膜生长，改善子宫内膜容受性。李豫峰，李媛等'制对IVF-ET中子宫内膜过薄患者分别加补佳乐、阿司匹林、万艾可辅助治疗，结果提示IVF-ET中补佳乐、阿司匹林、万艾可均可改善子宫内膜过薄的情况，但只有万艾可能提高临床妊娠率。赵邦霞等所认为，**用万艾可能使了宫内膜厚度明显增加、子宫内膜形态改善、子宫动脉血流搏动指数及阻力指数明显降低，临床妊娠率增加。万艾可对女性子宫内膜的作用机理目前还不是很明确。可能与通过松弛子宫平滑肌和子宫小动脉平滑肌、从而改善子宫内膜的血液循环、使子宫内膜更适合胚胎的着床和发育有关。
2.内膜轻创术
2004年国内首次报道胚胎移植周期机械**子宫内膜，可提高临床妊娠率。轻创术本身是一种机械手段，可清除不规则增生内膜，去除局灶的组织学病理改变。它能促进内膜螺旋小动脉生成和子宫内膜血管化，促进上皮和基质细胞增生与分化，调节毛细血管舒缩活动。提高子宫内膜血流量、增加基质水肿和蜕膜化，从而促逬胚胎着床。王瑶，冯云等㈣应用轻创术发现，轻创法可提高胞饮突、白血病抑制因子（LIF）、骨桥蛋白（OPN）的表达，从而提高胚胎种植率，改善IVF妊娠结局。
3.中成药
顿品品网补血益母颗粒配合克罗米芬能促进卵泡发育，改善子宜血流灌注，增加子宫内膜厚度，有利于提高排卵率及妊娠率。南燕如通过对60例不孕症患者进行坤泰胶囊治疗前后观察比较，发现用坤泰胶囊治疗后子宫内膜厚度明显增加，子宫内膜A型率增加，子宫内膜螺旋动脉变粗，螺旋动脉谱呈低阻力血流波动，RI和PI值下降，表明坤泰胶囊能通过改善子宫内膜血流状态，改善子宫内膜的容受性，为胚胎着床提供良好的内环境，提高妊娠成功率。刘艳，席丽军等网应用紫河车胶囊排卵日子宫动脉RI、PI显著低于对照组，提示该中药降低子宫动脉血流阻力，增加子宫动脉血流量，进而丰富子宫内膜血供，增加子宫内膜的容受性，有利于早期胚胎的着床及发育。
4.中药
4.1以补肾为主，兼以养血活血
补肾益气、养血活血为主要功效的中药可增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜血流状况及局部微环境，从而提高子宫内膜容受性，为胚泡着床创造适宜条件，提高妊娠率。张建伟㈣观察补肾中药二至天癸颗粒对控制性超排卵周期卵泡膜及子宫内膜血流的影响，结果显示该方可增加诱导排卵周期子宫内膜厚度，改善内膜分型，降低子宫动脉血流动力学参数。在IVF中能改善取卵前卵泡血供，显著降低HCGH子宫内膜螺旋动脉PI和RI，提高卵细胞质量及改善子宫内膜容受性。丁彩飞等s运用具有补肾温阳、养血活血作用的助孕汤治疗IVF-ET患者，发现中药能增加因克罗米芬引起的抗雌激素作用的内膜厚度，降低子宫内膜螺旋动脉血流指数，改善子宫内膜血流状况，提高妊娠率。张明敏等理以补肾益气活血中药治疗多次助孕技术失败患者，结果表明PI、RI明显降低，子宫内膜的厚度也较治疗前明显增厚。刘艳娟等戚实验发现健胎液（桑寄生18g、黄芷14g、丹参、当归、川萼各9g）显著改善米非司酮建立胚泡着床障碍模型小鼠受孕后血液流变性及红细胞的生物物理特性。
4.2活血化瘀通络
耿彩平网等对超促排卵阶段子宫内膜过薄的患者予以复方丹参滴丸治疗，注射HCG时患者子宫动脉搏动指数和阻力指数显著低于用药前的周期。鸿慧回等将丹莪妇康煎膏（紫丹参、莪术、竹叶柴胡、三七、赤芍、当归，三棱、香附、延胡索，甘草等）用于治疗103例反复自然流产的患者，观察到治疗组子宫内膜螺旋动脉的搏动指数和阻力指数值较未治疗组显著下降。张明敏网等在控制性超排卵前，给予患者服用2个月经周期的银杏叶制剂后，内膜血液灌注指标有改善的趋势。王梅等网经期运用少腹逐瘀汤后治疗组I、II级血流明显多于对照组，子宫内膜血流参数PI、RI比较，治疗组明显低于对照组，子宫内膜血流丰富，有利于胚胎着床。
5.**
1996年瑞典学者Stener-victorin等网对10例子宫高血流阻力的不孕妇女在使用激素治疗期间，采用电针进行治疗。他们依据内脏的神经阶段性支配规律，选取与子宫和卵巢在同一神经阶段内的主要穴位肾俞、膀胱俞、三阴交、承山等进行电**激。发现，子宫动脉搏动指数较治疗前显著降低，患者前额的皮肤温度明显上升，证明电针可能通过抑制交感神经活动来降低子宫动脉搏动指数。**能显著增加子宫动脉血流指数，增加子宫组织的血流**，促进子宫发育。王少军街等认为，**对生殖内分泌系统的作用机制可能存在"**一中枢电兴奋一植物神经系统一内脏"以及"神经冲动又继发神经组织内的肽类物质释放和内分泌免疫系统的活动"两个主耍的方面。Ho等网发现，虽然电**激便接受IVF-ET患者的子宫动脉搏动指数较治疗前明显下降，但临床妊娠率却没有显著提高。任蓉等旳胡采用电针治疗原发性痛经时观察到电针能够改善子宫动脉的血流动力学参数。
子宫内膜血流状况直接关系到子宫内膜容受性，进而关系到妊娠的结局。中医药改善内膜血流有一定的优势，但多数没有体现中医辨证论治的特点，不仅补肾活血药物，益气补血，疏肝理气药物都可能具有改善子宫内膜血流的作用，因此进一步摸索子宫内膜血流障碍的中医辨证规律，将辨病与辨证想结合，才能提髙临床疗效，提高妊娠率。
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Goswamy等⑴借助彩色多普勒超声检测不孕患者子宫动脉血流状态后，发现子宫动脉血流存在异常，并提出子宫血流灌注损伤有可能是导致女性不孕的一个重要原因。子宫体血供主要来自子宫动脉，因此，子宫动脉血流参数曾被当作是判断了宫内膜容受性的较为可靠的预测指标之一国。但近年的研究发现，子宫动脉血流参数并不能完全反应子宫内膜的血流状态⑸。健**育期女性在正常月经周期中子宫动脉及分支动脉的血流呈周期性变化，其血供状态与功能状态密切相关屈，越靠近内膜的血管对激素越敏感，越能反应内膜的血供状态。基底动脉和螺旋动脉是营养子宫内膜的主要血管，使子宫内膜增长，保证胚胎着床提供良好的环境。因此，内膜下及内膜血流灌注比子宫动脉血流灌注更准确的评价子宫内膜的容受性。一般认为，PI和RI低，血管阻力低，内膜血流灌注良好：反之，血管阻力高，血流减少，内膜血流灌注差，存在供血障碍，这可能是造成妊娠率低下的原因之一。
李岭闵等研究发现子宫动脉及螺旋动脉阻力指数RI值与受孕之间有明显的相关性，受孕组(0.76±0.08、0.54±0.07)与未孕组(0.90+0.07、0.82+0.10)差异有统计学意义。贡雪瀰等网研究发现胚胎移植前，妊娠者螺旋动脉血流阻力明显低于未孕者(分别为0.62±0.04、0.68±0.04，P<0.001)，其阻力指数(RD、收缩期和舒张期血流速度比值(S/D)的差异具有非常显著性意义。曹蕾通过**彩色B超比较正常组妇女和复发性流产(RSA)妇女种植窗期子宫内膜厚度及子宫内膜下螺旋动脉血流指数，结果显示RSA患者种植窗期子宫内膜较正常生育妇女明显变薄，而RI值却明显增高。不孕症、反复自然流产以及体外受精-胚胎移植着床失败与子宫内膜血流表现为高阻力低灌注有关。
内膜血流参数尚无统一的标准，有研究者欲建立生育期妇女月经周期各个期的子宫各级分支动脉血流的标准值。如谢晴叫对66名正常生育期妇女子宫内膜增生期、分泌期各级动脉血供RI值研究如下：子宫动脉(0.858±0.0740、.48±0.079)、弓状动脉(0.772±0.077、0.792±0.081)、放射状动脉(0.748±0.082>0.748土0.086)、螺旋动脉(0.692±0.092、0.643±0.057)，而毕玉堂'財等研究结果如下：子宫动脉(0.82±0.03、0.80±0.03)、弓状动脉(0.76±0.05、0.730.05)、放射状动脉(0.70±0.04、0.68±0.06)、螺旋动脉(0.53±0.07、0.49±0.06)。卓晓英皿发现正常月经周期不同时期螺旋动脉的S/D、RI之依次如下：卵泡发育期：2.79+0.27，0.64+0.03；卵泡成熟期2.52±0.14、0.60+0.02；黄体中期2.25+0.11>0.55±0.02；黄体晚期2.28+0.12.0.56±0.02。各研究结果之间正常值和异常值之间存在交叉，但研究结果的有共同点：子宫动脉及分支血流在增生期和分泌期的血流参数RI、PI、S/D比较，差异具有统计学意义(P〈0.05)，RI、PI、S/D在增生期较高，而在分泌期较低。
引起子宫内膜血流状态异常的原因和病理机制目前尚不十分明确，可改善子宫内膜血流的药物和治疗方法也十分有限。
1西医治疗方法
1.1小剂量阿司匹林：阿司匹林为乙酰水杨酸类药物，通过使脂肪酸环氧化酶不可逆的乙酰化失活制PGI2和TXA2的合成。小剂量阿司匹林通过增加子宫血液**而促使内膜发育，从而改善氣米芬造成的子宫内膜发育不良，改善子宫内膜的容受状态牌。杨海虹等问研究显示，应用小剂量阿司匹林后可以改善子宫动脉的搏动指数，使子宫内膜血供增加。但Hsieh等s的研究则显示，阿司匹林治疗对子宫动脉及螺旋动脉的搏动指数、阻力指数及子宫内膜厚度均无明显影响，但能改善超声下子宫内膜形态，且增加促排卵治疗的妊娠率。与谭晓珊等'闾的研究结果相同，即阿司匹林不能增加薄型子宫内膜厚度，但可促进子宫内膜血管生成及整合素§3的表达。
2.2昔多芬：商品名万艾可，是一氧化氮样药物，治疗男性勃起功能障碍的常用口服药。其通过抑制磷酸二酯酶的活性来提高组织中的环磷酸鸟昔，使**海绵体平滑肌和**小动脉平滑肌松弛，增加组织局部血流，达到治疗男性勃起功能障碍的目的。女性子宫也是由平滑肌组成的肌性器官，有子宫动脉及其丰富的血管分支。在子宫内膜周期性变化中，子宫内膜间质的螺旋小动脉也经历增生、卷曲的变化过程。根据万艾可的作用机理，近年来有学者将其应用于子宫内膜生长不良的辅助生育治疗中。苏念军'叫等收集50例促排卵周期中子宫内膜生长不良的患者，在下一个排卵周期第7-8天给万艾可50mg/d，至子宫内膜厚度达8.0cm或证实已排卵。发现万艾可能直接作用于子宫平滑肌和子宫动脉平滑肌，改善子宫内膜的供血，促进子宫内膜生长，改善子宫内膜容受性。李豫峰，李媛等'制对IVF-ET中子宫内膜过薄患者分别加补佳乐、阿司匹林、万艾可辅助治疗，结果提示IVF-ET中补佳乐、阿司匹林、万艾可均可改善子宫内膜过薄的情况，但只有万艾可能提高临床妊娠率。赵邦霞等所认为，**用万艾可能使了宫内膜厚度明显增加、子宫内膜形态改善、子宫动脉血流搏动指数及阻力指数明显降低，临床妊娠率增加。万艾可对女性子宫内膜的作用机理目前还不是很明确。可能与通过松弛子宫平滑肌和子宫小动脉平滑肌、从而改善子宫内膜的血液循环、使子宫内膜更适合胚胎的着床和发育有关。
2.内膜轻创术
2004年国内首次报道胚胎移植周期机械**子宫内膜，可提高临床妊娠率。轻创术本身是一种机械手段，可清除不规则增生内膜，去除局灶的组织学病理改变。它能促进内膜螺旋小动脉生成和子宫内膜血管化，促进上皮和基质细胞增生与分化，调节毛细血管舒缩活动。提高子宫内膜血流量、增加基质水肿和蜕膜化，从而促逬胚胎着床。王瑶，冯云等㈣应用轻创术发现，轻创法可提高胞饮突、白血病抑制因子（LIF）、骨桥蛋白（OPN）的表达，从而提高胚胎种植率，改善IVF妊娠结局。
3.中成药
顿品品网补血益母颗粒配合克罗米芬能促进卵泡发育，改善子宜血流灌注，增加子宫内膜厚度，有利于提高排卵率及妊娠率。南燕如通过对60例不孕症患者进行坤泰胶囊治疗前后观察比较，发现用坤泰胶囊治疗后子宫内膜厚度明显增加，子宫内膜A型率增加，子宫内膜螺旋动脉变粗，螺旋动脉谱呈低阻力血流波动，RI和PI值下降，表明坤泰胶囊能通过改善子宫内膜血流状态，改善子宫内膜的容受性，为胚胎着床提供良好的内环境，提高妊娠成功率。刘艳，席丽军等网应用紫河车胶囊排卵日子宫动脉RI、PI显著低于对照组，提示该中药降低子宫动脉血流阻力，增加子宫动脉血流量，进而丰富子宫内膜血供，增加子宫内膜的容受性，有利于早期胚胎的着床及发育。
4.中药
4.1以补肾为主，兼以养血活血
补肾益气、养血活血为主要功效的中药可增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜血流状况及局部微环境，从而提高子宫内膜容受性，为胚泡着床创造适宜条件，提高妊娠率。张建伟㈣观察补肾中药二至天癸颗粒对控制性超排卵周期卵泡膜及子宫内膜血流的影响，结果显示该方可增加诱导排卵周期子宫内膜厚度，改善内膜分型，降低子宫动脉血流动力学参数。在IVF中能改善取卵前卵泡血供，显著降低HCGH子宫内膜螺旋动脉PI和RI，提高卵细胞质量及改善子宫内膜容受性。丁彩飞等s运用具有补肾温阳、养血活血作用的助孕汤治疗IVF-ET患者，发现中药能增加因克罗米芬引起的抗雌激素作用的内膜厚度，降低子宫内膜螺旋动脉血流指数，改善子宫内膜血流状况，提高妊娠率。张明敏等理以补肾益气活血中药治疗多次助孕技术失败患者，结果表明PI、RI明显降低，子宫内膜的厚度也较治疗前明显增厚。刘艳娟等戚实验发现健胎液（桑寄生18g、黄芷14g、丹参、当归、川萼各9g）显著改善米非司酮建立胚泡着床障碍模型小鼠受孕后血液流变性及红细胞的生物物理特性。
4.2活血化瘀通络
耿彩平网等对超促排卵阶段子宫内膜过薄的患者予以复方丹参滴丸治疗，注射HCG时患者子宫动脉搏动指数和阻力指数显著低于用药前的周期。鸿慧回等将丹莪妇康煎膏（紫丹参、莪术、竹叶柴胡、三七、赤芍、当归，三棱、香附、延胡索，甘草等）用于治疗103例反复自然流产的患者，观察到治疗组子宫内膜螺旋动脉的搏动指数和阻力指数值较未治疗组显著下降。张明敏网等在控制性超排卵前，给予患者服用2个月经周期的银杏叶制剂后，内膜血液灌注指标有改善的趋势。王梅等网经期运用少腹逐瘀汤后治疗组I、II级血流明显多于对照组，子宫内膜血流参数PI、RI比较，治疗组明显低于对照组，子宫内膜血流丰富，有利于胚胎着床。
5.**
1996年瑞典学者Stener-victorin等网对10例子宫高血流阻力的不孕妇女在使用激素治疗期间，采用电针进行治疗。他们依据内脏的神经阶段性支配规律，选取与子宫和卵巢在同一神经阶段内的主要穴位肾俞、膀胱俞、三阴交、承山等进行电**激。发现，子宫动脉搏动指数较治疗前显著降低，患者前额的皮肤温度明显上升，证明电针可能通过抑制交感神经活动来降低子宫动脉搏动指数。**能显著增加子宫动脉血流指数，增加子宫组织的血流**，促进子宫发育。王少军街等认为，**对生殖内分泌系统的作用机制可能存在"**一中枢电兴奋一植物神经系统一内脏"以及"神经冲动又继发神经组织内的肽类物质释放和内分泌免疫系统的活动"两个主耍的方面。Ho等网发现，虽然电**激便接受IVF-ET患者的子宫动脉搏动指数较治疗前明显下降，但临床妊娠率却没有显著提高。任蓉等旳胡采用电针治疗原发性痛经时观察到电针能够改善子宫动脉的血流动力学参数。
子宫内膜血流状况直接关系到子宫内膜容受性，进而关系到妊娠的结局。中医药改善内膜血流有一定的优势，但多数没有体现中医辨证论治的特点，不仅补肾活血药物，益气补血，疏肝理气药物都可能具有改善子宫内膜血流的作用，因此进一步摸索子宫内膜血流障碍的中医辨证规律，将辨病与辨证想结合，才能提髙临床疗效，提高妊娠率。
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