IgA肾病（IgAN）是全球最为常见的肾小球肾炎，也是终末期肾衰竭（ESRD）的重要原因。虽然40余年来对其的研究不断深入，但迄今其确切病因仍然不明，也缺乏特异性治疗手段。尽管如此，近年来在其致病机制方面仍取得了一些振奋人心的成果。糖基化异常IgA1（Gd-IgA1）的发现不但有助于了解其分子致病机制，而且可能成为IgAN早期无创性诊断的分子标记物；多数学者认为IgAN为一种多基因、多因素决定的复杂性疾病。以往应用连锁分析及关联分析并未找到明确的致病基因，但随着遗传学研究方法的改进，特别是全基因组关联研究（GWAS）已被证实对复杂性疾病的中效或微效致病基因定位效能要优于传统连锁分析方法，通过该方法已成功定位了一系列IgAN新的易感基因。

    近年IgA分子结构异常在IgA肾病致病过程中作用引起重视，在不同人种均观察到糖基化缺陷IgA1分子在肾小球沉积。人类IgA分子分为IgA1和IgA2，研究发现，IgAN患者肾组织中沉积主要为IgA1分子。IgA1分子重链的铰链区最少有6个O糖化位点，正常糖基化时O糖化位点的丝氨酸或羟丁胺酸残基（Ser/Thr）首先在GalNAc-转移酶2的作用下与GalNAc结合，然后分别在β1,3半乳糖转移酶和唾液酸转移酶的作用下与半乳糖（Gal）和唾液酸（NeuAc）结合。如半乳糖与GalNAc结合障碍，则可检测到IgA1分子上有GalNAc残基或涎酸化的GalNAc残基，称之为糖基化缺陷。近年来在IgAN患者外周血和肾组织中均发现O-糖基化缺陷的IgA1分子，越来越多的证据表明，IgA1分子铰链糖基化缺陷是IgAN起病和疾病进展的关键环节。检测外周血Gd-IgA1水平是IgAN具有临床应用前景的非创伤性诊断方法，Moldoveanu报道，通过基于lectin的ELISA方法检测外周血Gd-IgA1，其诊断IgAN的特异性和敏感性分别达到94%与76%。Gharavi提出IgA1糖基化异常具遗传性，并推算其遗传度为0.54。然而，并非所有IgAN患者均存在IgA1糖基化缺陷，提示IgAN具有不同亚型，检测Gd-IgA1有助于区分这些亚型。同时，针对糖基化异常的治疗有望为IgAN带来新的特异性治疗方法。

    IgAN在不同人种中发病率不同，以及家族性IgAN的报道（约占IgAN的10～15%）均提示遗传机制参与致病。Schena的研究发现IgAN患者1级亲属IgAN的发病率为普通人群的16.4倍，2级亲属的发病率为普通人群的2.4倍。通过连锁分析，迄今定位4个以上IgAN的易感区段，但均没有成功定位到明确的致病基因。Krsyztof总结了超过120个IgAN的候选基因关联分析，绝大多数研究效能不足且未得到进一步的验证。IgAN的首个GWAS研究已于今年发表，Feehally等同时对2组欧洲人的318,127个SNP进行扫描。第一组研究对象为183个核心家庭，应用FBAT的方法进行分析；第二组为244例IgAN患者及4980例非亲缘对照，应用病例对照方法分析。2组研究均发现最强信号出现在6号染色体短臂具高度连锁不平衡的2个SNP-rs3115573和rs3130315（位于NOTCH4基因上游27kb区域），应用Meta方法结合2项研究显示这2个易感SNP的OR均为1.62（[95%CI]1.39-1.90，p=1*10-9）。由于最强信号出现人类白细胞抗原（HLA）区域，作者对该区域的HLA相关基因进行进一步分析，结果显示HLA-DQ基因所在区段与疾病相关性最强，其中HLA-DQB*0501等位基因与疾病正相关（OR=1.51，[95%CI]1.14-2.01），而HLA-DQB*0201等位基因与疾病负相关（OR=0.66，[95%CI]0.5-0.87）。该研究的缺点是一样本量较小及缺乏独立的人群验证，并且未找到致病突变。

    另一项规模更大、设计更加完善的GWAS已于近期完成，该研究由美国哥伦比亚大学、耶鲁大学、北大一院，上海瑞金医院等单位联合开展。该研究入选IgAN患者及健康人共5966人，其186中GWAS组标本来自北京，包括1194例IgAN患者和902例健康人，验证组分别来自上海瑞金医院（740例患者，750例正常人）及意大利（1273例患者，1201例正常人）。该GWAS研究确定了5个与IgAN致病相关的位点，这5个位点在所有入选的3个独立队列中表现出一致的效应和显著性，5个位点总共可使患病风险增加10倍，累积可解释4－7％的变异。最强的HLA信号在HLA-DRB1/DQB1区域。推测经典HLA等位基因显示该信号主要来自一个强的保护性单倍型DRB1*1501-DQB1*0602；6p21内第二个独立信号区域包括TAP2,TAP1,PSMB8,and PSMB9等基因，这些基因与干扰素调节、抗原生成、递呈等相关；6q21的第三个独立信号包括HLA-DPA1,-DPB1,and-DPB2等基因。这个区域以往发现与慢性乙型肝炎病毒感染和系统性硬化相关；该研究中，作者发现包含CFHR1,3Δ的单倍型对IgAN有明确的保护作用。

    以往研究显示，CFH突变可引发数种机制与IgAN不同的肾脏疾病，譬如CFH突变可使得C3过度活化，导致II型膜增生性肾小球肾炎；CFH的罕见变异导致溶血尿毒综合征的发生。Chr.22q12.2信号位于一个较大的区域包括OSM和LIF等基因，编码与粘膜免疫炎症相关细胞因子。该研究确定的易感区域对于深入了解散发性IgAN遗传机制非常重要，有助于进一步研究IgAN新的致病机制和以及与其他免疫性疾病关系。尽管根据效能分析，该研究能检测出GWAS组大多数OR≥1.5的位点，但在欧洲人群中仍然可能存在其他有较大效应的易感位点，进一步的全基因组研究有可能发现其他IgAN的易感位点。