2015年心肾领域：药物研究进展大比拼（一）

    ❤ 终末期肾病患者：心源性猝死 & 急性冠脉综合征

    这是两个对终末期肾病（ESRD）患者发病率和死亡率影响很大的重要话题。它们的病理生理学有重叠。

    1、终末期肾病中的心源性猝死

    这是肾脏学的灾难，将成为难以超越的概念。一个惊人的统计结果是：几乎每4名死亡的血液透析和腹膜透析患者中就有1人是死于心源性猝死（SCD）。更糟的是，随着肾功能下降（无终末期肾病），心源性猝死的风险会显著升高。

    我们需要知道为什么会这样，才能进行干预治疗，从而降低这种趋势。换句话说：在这种患者群体中，心源性猝死的风险实际要高于其他经典的危险因素所带来的风险。

    在这背后的原因是什么呢？心源性猝死的病理生理学还不明确，这也是心源性猝死成为一个巨大危害的原因所在。在一般人群中，左心室射血分数减低的结构性心脏病导致了大部分的心源性猝死事件。但是，在慢性肾脏病和终末期肾病中，情况却不是这样。一般人群中的冠状动脉疾病是由载脂内膜粥样硬化病变组成的；而在慢性肾脏病中是由弥漫性多血管动脉硬化和血管中膜钙化所主导。实际上，Blever等发现在死于心源性猝死的血液透析患者中，仅不足30%的患者患有射血分数减低型缺血性心肌病。慢性肾脏病患者的心衰主要是HFpEF,通常起于左心室肥大。

    血液透析患者的核磁共振（MRI）研究描述了在没有缺血性冠状动脉疾病的情况下，患者在左心室肥大的基础上会出现弥漫性心肌纤维化。在慢性肾脏病患者中，许多因素都可以导致这种结果，如：微血管疾病和毛细血管不足（毛细血管/肌纤维失配）；矿物质代谢紊乱和继发性甲状旁腺亢进；透析过程中由于心肌灌注减少而造成的反复心肌损伤；透析引起的心肌顿抑。这些病理生理学差异也许可以说明为何经典危险因素无法解释为什么透析患者心源性猝死的风险会增高。

    心律失常的触发因素是什么？这也许是除了结构性异常之外的另一个导致终末期肾病患者心源性猝死风险增加的因素。首先，心源性猝死在血液透析期间最常发生，对那些每周透析3次的患者来说，在开始透析的第一天尤易发生心源性猝死。这表明一些和透析过程自身相关的因素可能触发致命的心律失常。这些因素包括：高钾血症和低钾血症（Pun等）；使用钾、钙含量低的透析液（Karnik等）；过快的超滤速度（Movilli等）。因此，这些发现表明，对于依赖透析的患者，不同程度的钾和钙的变化是心源性猝死的重要危险因素。

    对这些易感患者群体，我们能做些什么来预防心源性猝死呢？这是最终的问题。毫无疑问，在缺血性心脏病和HFpEF患者中，致命的室性心律失常是可以预防的。但是在依赖透析的患者中又能否预防呢？

    不幸的是，所有的心脏自动复律除颤器（AICD）试验（如MADIT-2试验）都将患有晚期肾病的患者排除在外。不过，一项对来自密歇根州和渥太华的射血分数降低的终末期肾病患者的回顾性分析显示，安装AICD在一级和二级预防中确实能降低死亡率。

    目前还没有一项决定性的随机对照试验来研究AICD对终末期患者心源性猝死的初级预防效果如何。一项近期发表NDT匹配队列分析利用了国家心血管数据登记表中的ICD登记数据，但该研究并未发现AICD作为心源性猝死的一级预防可以改善死亡率。

    那么可否使用药物来预防心源性猝死呢？Cice等在《JACC》发表的一项研究将β受体阻滞剂和进行透析的扩张型心肌病患者存活率的改善联系了起来。然而，《AJKD》杂志发表的一项对HEMO研究的二次分析却没有发现使用和未使用β受体阻滞剂之间的在心源性猝死发生率方面的差异。就肾素血管紧张素系统阻滞剂来看，多项研究中都没有出现透析患者心血管疾病死亡率的下降（尽管研究中确实出现了左室质量的减少）。

    总而言之，我们对终末期肾病中的心源性猝死仍有很多需要了解的地方。显然，要减少心源性猝死就需要采取不同的方案。最后，将慢性肾脏病和终末期肾病患者纳入临床试验也是很重要的，这样一来当我们在治疗一些存在心源性猝死危险因素的患者时，就可以开始获得一定的证据。

    2、终末期肾病中的急性冠脉综合征

    两者相遇，即为生死火拼。急性冠脉综合征正如心源性猝死一样，在肾功能减退（慢性肾脏病和终末期肾病）群体和一般群体中的情况是完全不同的。

    公平的说，该群体中仍可见***狭窄血管中有离散破裂斑块，但这远不及在普通人群中常见。其病理生理学和临床表型不同，更不用说再狭窄、出血的风险或慢性肾脏病对比暴露后的强制性AKI事件的发生率了。急性冠脉综合征可能需要更名为急性冠脉综合征CKD.

    首先，让我们看看急性冠脉综合征的临床表现。肾功能下降患者的临床表现和典型的表现不同。急性冠脉综合征会表现出一系列的综合症状，从不稳定性心绞痛到非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）再到ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。它们之间的不同在哪里？慢性肾脏病患者更不可能出现：典型心绞痛症状；心电图变化（ST段抬高或压低）、Q波、左束支传导阻滞；其次，慢性肾脏病患者更可能出现：其他诊断入院；心衰症状。

    如果把血清中肌钙蛋白水平变化考虑在内，诊断急性冠脉综合征就更加复杂了。在诊断急性冠脉综合征时，肌钙蛋白水平是无处不在的。慢性肾脏病中的肌钙蛋白问题是一个近期的话题。比方说，仅血清肌钙蛋白水平的轻微上升就预示了进展型慢性肾脏病或终末期肾病患者的心血管预后更差。与肌钙蛋白绝对水平相比，其δ增量（从基线水平）对预测急性心肌梗死（AMI）更加敏感。

    在慢性肾脏病患者中不同的是什么呢？为什么会有不同的临床表现和加速表型呢？目前有几种不同的理论。慢性肾脏病患者倾向于有更重的多血管疾病（解剖学结构复杂，更长、更多锥形狭窄）负担。典型的病变血管有更多的中膜钙化（而不是内膜纤维动脉粥样硬化斑块）。在慢性肾脏病患者群体中，尽管疾病负担更大，其传统的危险因素如低密度脂蛋白胆固醇、吸烟、家族史的作用反而更弱。

    假设的病理生理学原理是：慢性炎症；一氧化氮有效性更低；慢性氧化应激；磷酸吸持；继发性甲状旁腺机能亢进；成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）水平增高；血管内磷酸钙结晶；尿毒症相关代谢风险。

    即使在诊断之后，慢性肾脏病中急性冠脉综合征的治疗仍是一个研究较少的领域。更糟的是，研究显示与肾功能正常的患者相比，慢性肾脏病患者接受的却是次优的治疗和护理（然而，来自临床试验的证据不能真实的说明这些是“循证”的，因为慢性肾脏病是一个典型的排除标准）。

    研究表明，慢性肾脏病患者更不可能接受：NSTEMI的再灌注治疗；ACS的冠状动脉造影术；AMI的β受体阻滞剂、ACEI和他汀类药物。

    正如接受AICD的心源性猝死一级预防试验，急性冠脉综合征治疗试验也将进展型肾功能衰竭患者排除在外。例如，NORDISTEMI试验（研究血栓溶解后的经皮介入治疗[PCI]）就排除了肌酐酶>2.8的患者；TACTIC-TIMI-18试验（研究NSTEMI中的经皮介入治疗）排除了肌酐酶>2.5的患者。

    我们下一步该怎么办？一项2009年发表的系统回顾提示，接受了针对UA/NSTEMI早期侵入性治疗的患者在慢性肾脏病结局方面更好。那么用冠状动脉旁路移植术（CABG）来治疗慢性肾脏病/终末期肾病呢？针对CKD或ESRD患者只有一些PCI与CABG的观察性研究。2013年《欧洲内科学杂志（European Journal of Internal Medicine）》报道的一项对28例回顾性研究的分析显示，慢性肾脏病患者接受CABG的效果比PCI的效果好。但是，这种分析问题重重。想想看，只有“更健康”的患者会建议选择CABG,所以这些研究结果实际上是存在偏倚。

    我们接下来该如何做呢？一方面我们需要开始将肾衰患者纳入临床试验，另一方面我们应开始提倡肾功能下降患者受到和其他患者一样的关注。此外，当遇到疲劳、气促的患者，我们还需拓宽看诊时的鉴别诊断并考虑急性冠脉综合征。

    当急性冠脉综合征遇上心源性猝死，将是一场艰难的对抗。但是，我们仍有许多需要学习的地方。

    编译自：NephMadness 2015: Cardio-Nephrology Region. Medscape. March 02,2015