第39届欧洲血液和骨髓移植(EBMT)年会于2013年4月7日至10日在英国伦敦召开。年会论文内容涉及白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、移植免疫、移植物抗宿主病(GVHD)等诸多方面，现就半相合移植、移植预处理方案和GVHD专题方面的进展作一介绍。
 

    1半相合移植的疗效和安全性得到改进

    虽然近年来全球骨髓无关供者登记和脐带血库的工作不断取得进展，但只有50%需要进行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的患者能够找到合适供者。与之相比，几乎所有患者都能很快找到半相合的亲缘供者，因此近年来对半相合allo-HSCT的研究越来越受到关注。

    目前限制半相合allo—HSCT疗效和安全性的主要原因是移植后免疫重建慢、重度GVHD发生风险过高，导致移植相关死亡(TRM)增加。应用体外去除T细胞(以下简称去T)的方法可以有效减少GVHD的发生。

    几家移植中心的研究结果显示，对于缓解期的高危急性白血病患者，半相合allo-HSCT可以取得与相合的无关供者(MUD)和脐带血(UCB)移植近似的疗效。

    但去T后免疫重建延迟导致的高感染率和高复发率仍然是半相合allo-HSCT存在的主要问题。如何提高非体外去T的骨髓或外周血移植物的安全性成为进一步提高半相合allo—HSCT疗效的关键。

    最近三项最新临床研究为半相合allo-HSCT的免疫抑制治疗提供了新的方向：(1)移植后使用大剂量环磷酰胺(CTX)，可以增加半相合骨髓移植物中T细胞输入的安全性；

    使用以西罗莫司为基础的免疫抑制剂预防GVHD，可以进一步增加外周血移植物中T细胞的输注数量；

    使用G—CSF预激的未去T的骨髓移植物，同时使用5种不同作用机制的免疫抑制剂，包括抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、环孢素(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、吗替麦考酚酯(MMF)和抗CD单克隆抗体，可以显著降低致死性GVHD的发生率。

    来自法国和意大利的一项研究统计了47例难治和复发淋巴瘤患者接受半相合allo—HSCT的结果，预处理方案包括CTX、氟达拉滨(Flu)和低剂量全身放疗(TBI)(2Gv)，GVHD预防除应用他克莫司/CsA和MMF之外，在回输造血干细胞后加用了CTX(+3天和+4天)。

    中位随访l0个月，ⅡⅣ度急性GVHD发生率为26%，其中仅有2例患者发生了Ⅳ度急性GVHD，慢性GVHD发生率低至4%。1年总生存(OS)、无病生存(PFS)和非复发相关死亡率(NRM)分别为70%、62%和15%。复发率为13%，中位复发时间为4．4(1．1～8．3)个月。

    巨细胞病毒(CMV)和EB病毒的再激活率分别只有26%和23%，且两者均未导致患者死亡。通常情况下，半相合allo-HSCT感染发生率较高，是导致移植后死亡的首要原因。

    来自韩国的一项研究则采用体外去T的方法对12例儿童和青少年重型再生障碍性贫血(SAA)患者进行了半相合allo-HSCT，其中9例为免疫抑制剂治疗失败者。预处理方案采用CTX、Flu和ATG，其中6例患者在此基础上加用了低剂量TBI(4Gy)，GVHD预防采用他克莫司/CsA和MMF。

    结果1例患者植入失败，2例患者植入后发生了移植物排斥，这3例患者经再次回输造血干细胞后均获得稳定植入，所有接受TBI预处理的患者均未发生植入失败或移植物排斥。3例患者发生了Ⅱ度以上急性GVHD(其中1例为Ⅲ度)。中位随访14．3个月，所有12例患者均生存并脱离输血。

    但此研究未报告患者移植后感染的发生情况。虽然该研究病例数有限，但此结果显示半相合allo-HSCT是治疗SAA的一种安全可行的治疗方式。

    2减低剂量预处理方案进一步改良

    如何最大限度地减少预处理药物的毒副作用，从而降低TRM和GVHD的发生是近年来移植领域研究的热点。Flu具有免疫抑制作用强，髓外毒性小的优点，在预处理中用Flu替代CTX可避免CTX的髓外毒性。

    来自美国的一项研究比较静脉白消安(Bu)+CTX(BuCy)和静脉Bu+Flu(BuFlu)两种方案用于髓系恶性血液病移植预处理的疗效。虽然BuFlu组患者中位年龄较大(49岁与43岁)、无关供者所占比例较高(53%与43%)，而移植后BuFlu和BuCy组患者的2年0s和DFS均差异无统计学意义，分别为56%tL57%和50%比47%。

    此结果说明，在使用静脉Bu的情况下，BuFlu方案的疗效不逊于BuCy方案，且可以避免CTX的副作用。日本的一项研究统计了1743例急性髓系白血病(AML)患者接受Flu为基础的减低剂量预处理移植的结果。

    患者中位年龄58岁(16～82岁)，无关供者占65%(包括骨髓和UCB)。患者分为3组，分别为Flu+口服Bu(FB)组、Flu+静脉Bu(FIB)组和Flu+美**(FLP)组。

    FIB组患者的3年OS和DFS(42．1%，37．6%)显著高于FB组(36．6%，32．6%)和FLP组(33．8%，30．1%)。3组患者的复发率(RI)相似(FB：38．6%，FIB：43．1%，FLP：38．9%)，但FIB组患者的TRM显著低于FB组和FLP组，分别为18．9%、27．6%和30．1%。

    法国的一项Ⅱ期前瞻性多中心临床研究中，采用FB3方案预处理后allo—HSCT治疗80例髓系和淋系恶性血液病患者，预处理药物包括静脉Bu(总剂量9．6mg/kg)、Flu(总剂量150mg/m2)和ATG(总剂量5mg/kg)。

    其中48%的患者在移植时处于第1次完全缓解(CR)，52%处于CR及以上。HIJA全相合同胞供者占35%，MUD占65%。Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率为32%，移植后1年RI为26%，NRM只有1O%，1年DFS和OS分别为64%和71%。

    该结果显示，无论对于髓系还是淋巴系统恶性肿瘤，FB3方案都是一种安全和有效的预处理方案，其疗效有待在Ⅲ期临床试验中进一步验证。

    3移植免疫研究的进展为GVHD的早期诊断和治疗提供了更多手段

    肠道GVHD是allo-HSCT后的一种严重并发症，死亡率较高，因此对其早期识别、早期干预非常重要。美国的一项多中心研究显示，在出现肠道GVHD临床症状前14d，患者血液中有两种生物标志物明显增加，分别是趋化因子配体CCL14和CD146。

    CCL14可以结合T细胞的趋化因子受体CCR5，CD表达于激活的T细胞和内皮细胞。与无GVHD和单纯皮肤GVHD患者相比，肠道GVHD患者外周血中CCR5+CD146+T细胞比例明显增加。

    研究者又根据CCR5+CD146+T细胞的中位比例(2．3%)将肠道GVHD患者分为高危组和低危组，高危组患者的6个月NRM明显高于低危组(42%比20%)。研究同时还发现，CCR；CD。

    T细胞主要表达效应记忆T细胞的表型(CDccR)，同时高表达T细胞激活标志ICOS，而且循环CCR；CDT细胞的增加早于肠道GVHD临床症状的出现。

    由于CD和CCR是T细胞迁移的重要标志，研究者还进一步验证了肠道组织中CD和CC的表达，与对照组相比，肠道GVHD患者肠道组织中CD表达显著增加，而CCL4也有增加趋势。

    据此，研究者认为CCR5+CD146+T细胞比例是肠道GVHD较特异的细胞生物学标志，对疾病发生和预后都有预测价值。CD也是与T细胞迁移相关的重要分子，使用抗体阻断此抗原可以减少T细胞在内皮屏障中的迁移。

    意大利的一项研究采用抗CD单克隆抗体治疗20例激素治疗无效的Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD患者。结果完全有效8例(40%)，部分有效10例(50%)，无效2例(10%)，结果令人鼓舞。

    另一项研究显示，使用JAK1/2抑制物可以干扰JAK1/2介导的细胞因子反应，从而抑制细胞因子导致的组织炎症损伤。该研究使用体外实验和移植动物模型验证了这一设想。

    在体外实验中，加入JAK1/2抑制物可以阻断CD：T细胞生成干扰素(IFN)γ和白细胞介素(IL)-17，同时可以减少培养上清中IFNγ、IL-17、IL-2、IL-6和IL-4的产生。

    体内实验结果显示JAK1/2抑制物可以减少GVHD的发生并延长小鼠存活时间。由此研究结果可见，JAK1/2抑制物的应用可能为GVHD的治疗提供一个新的思路。