由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授主持进行的氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,简称CHANCE研究）该研究已被世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）接受，将于今天在新英格兰杂志发表。此项研究在今年2月份美国夏威夷举行的2013年国际卒中大会（ISC）上公布后，引起广泛反响，在今天的天坛会正式发布。这是目前为止，全球最大多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照小卒中和TIA临床研究。CHANCE研究结果显示，在短暂性脑缺血发作（TIA）或小卒中后相对短期应用阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低卒中复发风险方面优于阿司匹林单独治疗，且并不伴有严重出血并发症风险的显著增加。这项仅在中国

    进行的CHANCE研究领先于另一项在美国招募和进行的类似研究，即TIA和卒中血小板定向抑制（POINT）研究。

    该研究纳入了5170例患者40岁及以上的TIA或小卒中的患者。其发病时间在24小时内，被随机分配到两组：阿司匹林（首日负荷剂量为75-300mg,随后75mg/天）加安慰剂治疗组，或相同的阿司匹林剂量加氯吡格雷（首日负荷剂量为300mg,随后75mg/天）治疗组。双抗治疗组的患者还需要经过21天之后停用阿司匹林，因为与其他亚组人群类似，中国的患者具有相对较高的出血风险。

    研究结果表明，同时接受阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗的患者卒中复发率更低。90天随访时，双抗治疗组患者无卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的风险比（HR）为0.68（95%CI,0.57 - 0.81,P <0.001）。对于联合次要终点事件（卒中，心肌梗死，血管性死亡），HR为0.69（95%CI,0.58 - 0.82,P <0.001）。两组患者发生出血性卒中风险类似（均为0.3%）。

    值得注意的是，两组患者严重出血性事件发生率类似（均为0.2%）。虽然双抗治疗组轻微出血的发生率更高（1.2% vs.0.7%），但并没有任何的信号提示双抗治疗是不安全的。

    CHANCE研究是首个关注TIA和小卒中急性期治疗的研究，Johnston博士强调说TIA和小卒中及时就近急诊治疗率很不够，这些患者通常并没有紧急就诊或者仅仅去了诊所就医。我们需要提醒人们的是，这确实是一个紧急情况，应立刻治疗。"

    当谈及双抗治疗是否可用于更严重卒中的患者时，Johnston博士说，"我不知道如何划分这样的界限，研究人员将进行更多的有关卒中严重程度的亚组分析，但在出血性卒中发生率和双抗治疗疗效方面，TIA和卒中是没有区别的。"

    王拥军教授还介绍到，本项研究是否会引起指南的修改，这个目前来说只能做预测。CHANCE 研究2月8日在夏威夷的国际卒中大会上公布后，包括Stroke（《卒中》）杂志主编Fisher、杜克大学卒中中心主任Goldstein在内的多位权威专家预测指南会做相应修改，即对高危患者应采用双抗治疗。近几年的相关研究阴性结果较多，这是不多的阳性结果之一。

    同时，王拥军教授还认为，评价一项研究要看power（效力）。CHANCE研究样本量为5000多例，样本量还是比较大的。当然，尽管这项研究将在NEJM这样的 权威杂志发表，但它的证据等级只是2级，meta分析才是1级。我们有一个meta分析即将发表在Circulation（《循环》）杂志。

    CHANCE研究跟以前的SPS3等研究相比，主要的不同有两点。一是卒中后的时间窗不同，SPS3研究为6个月，CHANCE研究为24小时。我们找这个时间窗花了很长时间，最后发现主要是卒中后72小时内复发率高。另一点是用药时间长短不同，SPS3研究中是长期治疗，而CHANCE研究中双抗治疗的时间只有3周。我们按照CHANCE的入选标准对SPS3进行的亚组分析发现双抗仍然是有效的。

    另外，与POINT研究相比，POINT研究的时间窗更短，只有12小时；另外它的第一天氯吡格雷负荷剂量更高，达到600mg.这项研究预计到2017年左右结束。

    亚组分析特色

    氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷无反应，有些甚至发生了血栓形成。为了探索这种氯吡格雷抵抗现象，CHANCE设计了血样 亚组进行氯吡格雷药物基因组学研究。存在氯吡格雷抵抗患者具有较高的心血管死亡、再梗死或严重缺血的终点事件发生率。氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及遗传与 变异、药物相互作用等多个方面，且存在个体之间的差异。这种差异的存在可能是个体遗传信息的不同或变异所致。有一种观点认为氯吡格雷抗血小板强度与肝脏细 胞色素氧化酶P450（CYP450）同工酶活性相关。作为一种前体药物，氯吡格雷需要通过CYP450转变为活性代谢物才具有抗血小板功能。而编码 CYP酶的基因具有多态性，在心血管方面开展的研究显示携带功能降低CYP2C19等位基因的受试者发生继发性心血管事件的风险远远高于未携带者。但在脑 血管病方面，携带功能降低CYP2C19等位基因的受试者是否复发卒中的风险增加的关联模型尚存在争议。这也是CHANCE血样亚组进行氯吡格雷药物基因 组学研究的出发点。我们希望通过这一研究，初步建立氯吡格雷活性药物基因组与临床结局分层数据库，探讨在急性TIA及缺血性小卒中抗血小板治疗中CYP基 因表型与氯吡格雷抗血小板治疗疗效及卒中复发风险的相关性，以指导临床实现合理有效的个体化抗血小板治疗方案。为探寻提高氯吡格雷抗血小板治疗疗效、减少 血栓栓塞的发生率提供理论依据。同时可促进有效地利用现有医疗资源，降低医疗成本、减轻患者和社会医疗负担。


    医疗体系的差异

    Johnston博士说，鉴于研究规模巨大，中国的临床研究也已得到显著改善，CHANCE研究的结果具有十分重要的临床意义，对全世界的公共医疗卫生也会产生巨大的影响。但也应注意到中美医疗保健体系存在的固有差异。

    例如，Johnston博士指出，研究中大约2/3的患者患有高血压，但在随访期间，不足一半的人群接受高血压药物治疗。这可能会影响试验研究的最后结果。

    作为POINT研究中最主要的研究者，Johnston博士说在我们改变治疗方法之前，也许等待POINT研究结果是比较明智的，这项研究结果最终将于今年的5月份公布。

    POINT研究在入组患者方面与CHANCE研究略有不同。例如，其使用的氯吡格雷的负荷剂量更高，患者发病时间在12小时以内，而并不是24小时。并且，双抗治疗组患者继续使用阿司匹林的时间为90天，而不是21天时就停用阿司匹林。

    当谈及CHANCE研究之后下一步该如何时，Johnston博士说，研究人员将着眼于基于血管影像基础上的生物标志物和卒中亚型分析的研究，以及在接下来的一年内公布与认知功能相关的研究结果。