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非小细胞肺癌非常见基因突变的概念及临床意义

2022-04-01 11:30 阅读:3885 来源:爱爱医 作者:张建鑫 责任编辑:柳叶弯刀
[导读] 随着对肺癌研究的深入,越来越多的驱动基因突变被研究者发现。除最具代表性的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因发生突变及间变性淋巴瘤激酶(amupilastic lymphoma kiname,ALK)基因突变之外,还有诸多非常见的非小细胞肺癌驱动基因,通常认为,非小细胞肺癌的非常见突变,即罕见实变,常指代须率<5%的致癌驱动基因突变。比如 ROSI、BRAF、NTRK、HER2、MET、RET、EGER20外显子插入、NRGI、EGERI等。

随着对肺癌研究的深入,越来越多的驱动基因突变被研究者发现。除最具代表性的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因发生突变及间变性淋巴瘤激酶amupilastic lymphoma kiname,ALK)基因突变之外,还有诸多非常见的非小细胞肺癌驱动基因,通常认为,非小细胞肺癌的非常见突变,即罕见实变,常指代须率<5%的致癌驱动基因突变。比如 ROSIBRAFNTRKHER2METRETEGER20外显子插入NRGIEGERI等。以下分别简要介绍这些基因改变的情况

1.EGFR基因非常见突变

表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,位于7号染色体的7p21.14区。EGFR是酪氨酸激酶型受体,是ErbB家族成员,也可称为ErbB1HERIEGFR20外显子插入突变属于罕见的EGFR突变模式。通过全面的基因组图谱分析comprehensive genomic profiling,CGP),一项包含14483例非小细胞癌病例的研究中,检测出1.8%EGFR 20外显子插入突变,占总EGFR突变病例的12%,鉴定出的64EGFR 20外显子插人模式中,最常见的是D770_N771>ASVDN(21%)N771_P772>SVDNP(20%)。一项纳入2004-2012年的186例患者的研究显示,与基因突变阴性的非小细胞肺癌相比,EGFR20外显子插入在从未吸烟者和亚洲患者中更为常见,同时,EGFR20外显子插入突变患者的中位生存期与野生型癌症的生存期相似,比具有常见EGFR突变的患者的生存期短。此外G719X

S7681L861Q非常见突变的发生率在3%左右,男性和吸烟者在这些EGFR非常见突变患者当中似乎占比更高

2.ROSI 基因易位

人类原癌基因ROSI位于染色体6q22.1带,也称MCF3c-ros-1,编码一种受体酪氨酸激酶,在1%~2%的非小细胞癌中发挥驱动癌基因的作用,发挥作用的方式是ROS1与其他基因发生基因易位,包括CD74,SLC34A2SDC4EZRFIGTPM3LRIG3KDELR2,CCDC6MSNTMEM106BTPD52LCLTCLMAl,其中最常见的是CD74ROSl易位的识别方法为荧光原位杂交(nuorescent in situ hybridization,FISH)分离分析,或者通过些二代测序(nexi generation sequencing,NGS)平台识别。ALkROSI酪氨酸激酶的结构域部分同源,因而ROSI酪氨酸激酶对克唑替尼治疗敏感。一项针对非小细胞肺癌的基因检测筛选了1073名非小细胞癌患者,研究发现,在ROSI易位的患者中,肺

瘤组织学常为腺癌,且具有更高的分级趋势。对比ROSI阴性病例,ROS1阳性组以较年轻、从不吸烟的人群为主

3.BRAF基因突变

B-Raf原癌蛋白(B-Raf proto-oncoprotein,BRAF)KRAS的下游信号调节因子,是一种丝氨酸(苏氨酸)激酶,活化丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)通路。BRAF突变见于1.5%~3.5%的非小细胞肺癌这些突变最常发生于15外显子的V600E位点BRAF突变最常见于黑色素瘤,在黑色素瘤中存在50%左右的突变几率,15外显子的V600E位点是最常见的突变点。BRAF突变通常采用PCR测序或NGS法检测。一项单中心病例研究显示,在2009-2013年诊断的63例肺腺癌患者中,BRAF V600E突变的病人更可能是轻度或从不吸烟者,而且进展期BRAF突变患者的预后显著优于非V600E突变患者(3年生存率24%vs0%)

4.NTRK基因突变

原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)家族包括TRKATRKBTRKC三种蛋白,它们分别由神经营养因子受体络氨酸激酶(neurotrophic tropomyosin receplarkinase,NTRK)中的NTRKINTRK2NTRK3基因编码,常在神经组织中表达。在非小细胞肺癌中,NTRK发生的突变主要为NTRKINTRK2重排。既往针对91例患者的研究中,有3.3%的标本存在NTRKI融合,CD74MPRIPSOSTMITRIM24都是其可融合的对象但是NTRK相关的临床及病理特征尚不明朗。

5.HER2基因突变

人类表皮生长因子受体2(HER2ErbB2)ErbB家族中的膜结合酪氨酸激酶。与EGFR(ErbB1)不同,HER2缺乏内源性配体。HER2基因突变被认为是致癌的潜在驱动因素,可表达于乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤和肺癌中。肺腺癌中检出HER2突变概率为1%~2%既往研究测试了3800名肺癌患者,其中1.7%鉴定出HER2突变另一研究对1478份肺腺癌样本进行EGFR(1921外显子)和KRAS(2外显子)突变检测后,对阴性病例进行HER2突变(第19~20外显子)检测。共检测出25HER2突变病例,占EGFR/KRAS/ALK阴性标本的6%,占总样本量的1.6%其中,以20外显子的插入突变为主,占比96%.从病理分化程度上区分,有92%为中等或低分化腺癌。同时,HER2突变显著存在于从不吸烟者中2010年一篇综合40例研究,共总结6135名病人的荟萃分析显示,HER2突变在非小细胞肺癌中预后显著较差与突变不同的是,在非小细胞肺癌中,HER2扩增不是致癌的驱动突变,而是EGFR-TKIs耐药的次要机制之一。

6.MET基因异常

间充质上皮转移因子(the mesenchymal-to-epithelial transition,MET)基因位于7号染色体,是一种受体激酶,通过结合配体肝细胞生长因子(HGF)并诱导MET二聚化和自磷酸化,来激活酪氨酸激酶。在非小细胞肺癌中,多种MET激活机制已被确定,包括MET基因的突变、重排或扩增。外显子14跳跃突变最常通过NGS发现,而MET扩增可通过FISH或一些NGS平台检出。通过38028例患者的肿瘤基因组图谱分析,MET 14外显子跳跃突变在肺腺癌中检出率为3%,而包含36例肺肉瘤样癌患者的小样本研究中,MET14外显子跳跃突变识别检出率甚至可达到22%MET基因扩增存在于1.4%~5.6%的未经治疗的非小细胞肺癌中而对获得EGFR抑制剂耐药的EGFR突变肿瘤的患者进行检测,MET在病例中存在扩增的概率甚至高达11%~22%在以往的研究中,IVMET14外显子突变的非小细胞肺癌比IA期到IBMET外显子更有可能同时发生MET基因组扩增同时,MET基因扩增的患者预后明显较差

7.RET基因易位

原癌基因 RET(rearranged during transfection)位于染色体10q11.2带,编码一种细胞表面受体酪氨酸激酶,甲状腺髓样癌中常发生该基因改变。在非小细胞肺癌中,RET至少有12个不同的基因重排对象,包括KIF5BCCDC6NCOA4MYO5CEPHA5TRIM33CLIP1ERC1PICALMFRMD4ARUFY2TRIM24,其中最常见的是KIF5B一项针对936名非小细胞肺癌患者的研究显示,RET及其多种融合对象基因间的易位见于1%~2%的腺癌及腺鳞癌患者。同研究显示,RET基因改变的腺癌分化显著变差,更多患者(72.7%)小于等于60岁、常为从不吸烟的人群(81.8%),为实体亚型(63.6%),肿瘤常小于等于3cm伴有N2淋巴结转移(54.4%)RET重排可以通过FISHNGSRT-PCR检测,但不能被免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)法充分检测。在非小细胞肺癌中,RET重排独立于其他例如EGFR突变、ALKROSI重排之外,RET重排可能是非小细胞肺癌独立的致癌驱动因素。

8.NRG1重排

神经调节蛋白1基因(neuregulin 1 gene,NRG1)位于染色体10q23.1带。NRG1融合是多种肿瘤的驱动基因,重排对象包括 CD74ATPIBISDC4RBPMSSLC3A2WRNVAMP2ROCKIRALGAPAITNCMDKDIP2BMRPL13DPYSL2PARP8ITGB1等。其中,CD74最常见。NRG1基因融合在非小细胞肺癌中概率<1%,在黏液腺癌中多见。通过NGS技术,在2079名肺腺癌患者中,有0.14%发生NRG1重排。通过高通量RNA测序,分析的8984个肿瘤的RNA序列数据表明,肺腺癌重排(SDC4-NRG1)发生率为0.22%

9.FGFR1 异常

成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)属于一个跨膜受体酪氨酸激酶家族,包含FGFR1~4,FGFR1位于10q染色体上。通过对329例患者手术切除的淋巴结进行荧光原位杂交(FISH)分离分析,结果显示FGFR1异常者为阴性UICC病理分期为I~II期的病例中,扩增的发生率约为12.5%,肺鳞状细胞癌中扩增发生率为20.7%,较腺癌的2.2%、大细胞癌的13%明显升高。同时,FGFR1扩增可能是早期非小细胞肺癌患者接受手术治疗后的预后不良指标另一研究应用二代测序(NGS)检测了143IIIII期鳞状非小细胞肺癌初治病例,发现有16.9%FGFR基因突变。FGFR突变与淋巴结转移的风险增加显著相关。与没有FGFR突变的患者相比,具有FGFR突变患者的总生存和无病生存期显著减少,提示预后不良

参考文献

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