继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）患者钙磷代谢紊乱和维生素D 作用减退进行性加重的适应性反应，其特征是甲状旁腺增生和甲状旁腺素（PTH）过度合成和分泌，进而导致骨骼病变，增加软组织和血管钙化的风险，是心血管事件与死亡的重要预测因子。

    近年来有关SHPT 发病机制和治疗的研究进展显示，成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）作为重要的磷平衡调节因子参与了SHPT 的发生和发展；钙敏感受体（CaSR）是G蛋白配对的细胞表面受体，能感受到Ca2+ 和Mg2+ 细胞外离子活性，通过细胞信号通路调节甲状旁腺功能；
 
    CaSR激动剂（如西那卡塞特，cinacalcet）已被用于治疗SHPT，其他新药如新型磷结合剂盐酸司维拉姆和碳酸镧、选择性维生素D类似物帕立骨化醇（paricalcitol）、22- 奥沙骨化三醇（22-oxacalcitriol）等逐渐用于临床，笔者就目前SHPT的治疗现状做一介绍。

    一、SHPT的治疗目标与现状

    透析预后与实践模式研究（dialysis outcomesand practice pattern study， DOPPS）提出，高血磷（1.97 mmol/L）、高血钙（2.5 mmol/L）和高PTH（600 ng/L）是心血管事件死亡率的***危险因素，风险比分别为1.18，1.16，1.21。

    肾脏疾病患者生存质量指南（kidney disease outcomes qualityInitiative， K/DOQI）建议慢性肾衰竭引起的SHPT治疗靶目标值为血全段甲状旁腺素（intact PTH，iPTH）150 ~ 300 ng/L，血钙2.10 ~ 2.37 mmol/L（8.4 ~ 9.5 mg/dl），血磷1.13 ~ 1.78 mmol/L（3.5 ~5.5 mg/dl），钙磷乘积< 55 mg2/dl2；对于透析患者要求iPTH应在150 ~ 300 ng/L 且无转移性钙化和骨骼症状。

    而改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议CKD 5 期透析患者iPTH 浓度应维持在正常值高限的2 ~ 9 倍（130 ~ 600 ng/L），同时强调关注其动态变化，以便及时调整治疗防止iPTH 浓度超标。

    另外，结合DOPPS等研究的循证医学证据，对血钙正常范围上限提高至2.5 mmol/L，但对血磷的要求更为严格，建议CKD 3~5 期患者血磷控制在正常范围内（0.81~1.45 mmol/L）。

    上述两指南的目标值不尽相同，目前尚需更多临床试验证实其在我国执行的可行性。DOPPS 研究是一项涵盖了全世界70%的透析人口，研究透析患者各项指标与预后关系的国际性前瞻观察性研究，始于1996 年，旨在提供基于上述指南靶目标的生存资料，并研究大量实践模式以寻找改进治疗方法的证据。目前已完成了四个阶段的研究（DOPPSⅠ~Ⅳ）。

     从DOPPS Ⅰ到DOPPS Ⅱ来看，欧美国家透析人群中血钙、磷和iPTH等指标达到K/DOQI 指南目标值的比例分别从40.5%，40.8%和21.4%上升到42.5%，44.4%和26.2%，控制结果呈上升趋势。而同期并无发展中国家的相关数据。

     2012 年发表的由我国28家医院入选2074 例透析患者（包括血液透析和腹膜透析患者）的多中心调查结果显示，血钙、磷、iPTH达到K/DOQI 指南目标值的病人比例分别为38.5%，39.6%，26.6%，其中血液透析患者分别为37.6%，38.6%，26.5%，较之DOPPS Ⅲ的49.8%，50.4%，31.4%和DOPPSⅣ的54.5%，56.0%，32.1%尚有差距。

     目前我国CKD患者SHPT的诊疗仍存在以下问题亟待解决：①缺乏早期检测与治疗，经常在严重SHPT尤其是骨骼畸形发生时才开始应用活性维生素D等药物治疗；②治疗方法、药物剂量及疗程尚不统一；③治疗中缺乏监测，易出现高钙血症及钙磷乘积过高等情况导致异位钙化；④甲状旁腺切除术尚未得到普及。

     二、SHPT的治疗措施

    1. 控制高磷血症：

    控制血磷是SHPT 的早期治疗核心。目前K/ DOQI 建议CKD 3 ~ 4 期患者血磷水平要保持在0.87 ~ 1.48 mmol/L（2.7 ~ 4.6 mg/dl）；CKD 5 期和行血液透析及腹膜透析的患者，血磷水平应保持在1.13 ~ 1.78 mmol/L（3.5 ~ 5.5 mg/dl）。

    而KDIGO的要求似乎更加严格，CKD3 ~ 5期靶目标为0.81 ~ 1.45 mmol/L（2.5 ~ 4.5 mg/dl）；CKD 5期透析患者为尽量接近正常范围。高磷血症的防止首先要限制磷的摄入。

    K/ DOQI 指南推荐慢性肾衰竭患者每天磷摄入量应不超过800 ~ 1000 mg。其次，充分透析是促进磷排泄的重要措施。但由于磷主要分布在细胞内，在血液透析间期，细胞内储存的磷释放入血可导致血磷再次升高，这种波动不利于血磷控制。

    因此有些学者提出每日透析、隔日长时间透析和夜间透析的透析方式来实现更好的降磷疗效。另有学者指出，透析膜材质与膜面积对磷的清除也有影响，增加透析膜面积亦可增加血磷的清除。

    而不同血液净化方式对血磷清除效果也有所不同。血液透析滤过优于血液透析，高通量透析器能显著增加磷的清除。除了这些透析方式的改变，磷结合剂也是目前临床应用广泛和有效的治疗手段。

    最早含铝磷结合剂是氢氧化铝，该药能在胃肠道形成铝磷沉淀物而有效降低血磷，但由于具有中枢神经和骨骼的毒性作用，现已很少使用。

    K/ DOQI建议用于血磷大于2.26 mmol/L（7.0 mg/ dl）的患者，时间不超过4 周。目前临床上应用最多的是含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙），效果较好，尤其醋酸钙（含元素钙169 mg）比碳酸钙（含元素钙200 ~ 600 mg）的降磷效应强，且不易引起高钙血症。

    K/DOQI 建议每天摄入元素钙不超过1.5 g，当血钙> 2.63 mmol/L（10.5 mg/dl）禁忌应用钙盐。近期研究最多的不含钙和铝的新型磷结合剂主要有以下几种：①盐酸司维拉姆：不含钙和铝制剂，不从胃肠吸收，通过离子交换和氧化结合肠道的磷，可有效降低透析患者的血磷，而不升高血钙。除降磷外，司维拉姆对血脂亦有改善作用。
一项对127 例新进入透析患者的随机试验表明，治疗44 个月后，盐酸司维拉姆组患者比碳酸钙组有更高的生存优势。晚近，一项来自国内的多中心研究观察了盐酸司维拉姆治疗维持性血液透析患者高磷血症的短期疗效，结果显示司维拉姆可有效纠正高磷血症，并能降低血清钙磷乘积和低密度脂蛋白水平。

     药物耐受性尚好，用药后便秘等胃肠道症状为其较常见副作用。新剂型的碳酸司维拉姆结合磷的作用与盐酸司维拉姆相同，但其诱导血清碳酸氢盐水平降低和胃肠反应发生率明显降低。

    ②镧制剂：包括碳酸镧、氯化镧、聚苯乙烯磺酸镧。碳酸镧是一种无钙无铝的磷结合剂，组织吸收少，毒性小，多项临床研究证实碳酸镧能够较好的控制血磷和钙磷乘积，对慢性肾衰竭与透析患者具有很好的疗效和药物耐受性。

    聚苯乙烯磺酸镧是最近新推出的磷结合剂，其与磷的亲和力在pH5 ~ 7 时，比碳酸镧高5 倍，但该药尚在动物实验阶段，其临床疗效及药物耐受性有待验证。
   
    ③碳酸镁：早期研究就已指出，碳酸镁可以结合饮食中的磷酸盐从而降低血磷，但因其致腹泻、高血镁等不良反应未能广泛应用于临床。
   
     近来小规模随机对照临床试验表明， 应用碳酸镁治疗6 个月血液透析患者的高磷血症与碳酸钙组疗效无显著性差异， 且对高钙血症的控制优于碳酸钙组。

    ④含铁磷结合剂：如葡萄聚糖铁、麦芽糖铁、枸橼酸铁胺、右旋糖酐铁等，由于多数铁剂的磷结合效力较低。所以迄今未能在临床推广应用。新近有学者提出两种基于三价铁离子的新型含铁磷结合剂，分别是SBR759 和PA21。

    一项 SBR759 与司维拉姆的随机、对照研究发现，SBR759 组降磷效果优于司维拉姆组（83% 与54%，P < 0.001) ， 两组血钙浓度均无改变，不良反应及严重不良事件发生率类似。

    Ⅰ期临床试验指出，CKD 3 ~ 4 期及透析患者口服 PA21 1 周后血磷水平均明显下降且未增加机体铁负荷。但由于上述两种药物疗效评价均为短期小型试验，仍需更多研究验证。

    Fermagate 是近期提出的一种含铁、含镁的磷酸盐结合剂。服用Fermagate 可使尿中磷酸盐含量大幅降低，而肠道磷酸盐的排泄显著增加。

    Ⅱ期临床试验表明Fermagate 降磷作用及患者的耐受性随剂量不同而变化。故尚需进一步临床试验探求其在耐受性与疗效之间达到平衡的最佳剂量。

    ⑤烟酸及其衍生物：为传统的脂代谢调节药物，安全有效，价格低廉。动物实验证明，烟酰胺可通过抑制小肠的钠- 磷共同转运通道而降低血磷水平。Sampathkumar 等的临床研究表明，血液透析患者应用烟酸治疗后比治疗前血磷和钙磷乘积有显著下降，而血钙无显著升高。因此，烟酸可能成为伴有高血脂透析患者高磷血症的治疗药物。

    ⑥考来替兰（Colestilan）：考来替兰是一种阴离子交换树脂，不为人体所吸收，用于治疗高胆固醇血症。Kurihara 等对血液透析病人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究发现，考来替兰组血清磷水平、钙磷乘积、iPTH和低密度脂蛋白均较安慰剂组显著降低， 而血清钙无变化。短期应用考来替兰能够有效降低血清磷水平，但其长期疗效有待进一步临床评估。

    ⑦药用活性炭：药用活性炭主要利用活性炭巨大的表面积产生的强大吸附能力，非特异性地通过肠道吸附尿毒症毒素，从而缓解透析前CKD患者的尿毒症症状。晚近国内的研究发现，将顽固性高磷血症透析患者在继续原有磷结合剂治疗基础上，口服药用活性炭可有效降低血磷水平与钙磷乘积，对血钙及PTH水平没有显著性影响，为寻求有效、价优的降磷药物提供了新思路。

     2. 活性维生素D及其类似物：

    2005 年公布的活性维生素D在SHPT中合理应用的专家共识已经指出：CKD 3 ~ 5 期患者，在血浆iPTH超过相应目标范围时（CKD 3 期> 70 ng/L，CKD 4 期> 110 ng/L，CKD5 期> 300 ng/L），需给予活性维生素D制剂。

    同时指出，活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积< 55 mg2/ dl2。临床常用的活性维生素D 有骨化三醇[1，25-(OH)2D3] 和阿法骨化[1α-(OH)D3]。骨化三醇可直接作用于甲状旁腺1，25-(OH)2D3 受体降低PTH基因转录，抑制PTH分泌。

    同时可作用于肠道促进小肠对钙的吸收，血钙的升高可反馈性抑制PTH分泌。根据SHPT病情轻重，骨化三醇的剂量和用法各不相同，目前国内多为口服低剂量持续疗法和高剂量间歇疗法，而国外则以静脉高剂量间歇疗法更为常用。

    资料显示，骨化三醇注射剂在治疗SHPT方面比口服制剂更具优势，不仅体现在降低PTH效果以及降低对红细胞生成素的低反应性方面，还体现在它能显著降低骨髓纤维化水平以及高血钙症发生率低，特别适用于血液透析患者。

     但也有研究显示两者降低PTH效果相当，有待临床应用进一步证实。在治疗过程中应密切监测血钙、磷水平。力争应用最小的活性维生素D剂量，维持PTH、血磷、血钙在合适的目标范围。

    骨化三醇固然临床应用广泛，但也常因联合应用含钙磷结合剂等原因使高钙血症及钙磷乘积升高的危险性增加。

    维生素D类似物的出现使选择性作用于甲状旁腺抑制PTH分泌，同时不增加肠道钙吸收成为可能。目前在美国上市的帕立骨化醇（paricalcitol）、度骨化醇（doxercalcifer01）以及在日本投入临床的马沙骨化醇（maxacalcitol）又称22- 奥沙骨化醇（22-oxacalcitriol），由于作用的组织选择性与甲状旁腺亲和力较高，能够更好的抑制尿毒症患者PTH合成和分泌，同时更少发生高血钙症等不良反应。

    临床研究已证实，较之骨化三醇，静脉应用帕立骨化醇较少发生持续性高血钙和高血磷，抑制PTH亦更快更持久。一项针对SHPT透析患者的多中心随机对照研究也已证实，马沙骨化醇与骨化三醇在抑制PTH及改善骨代谢方面具有相同的疗效。

    一项涉及69 492 例透析患者的临床研究表明帕立骨化醇治疗组比应用骨化三醇组的死亡率下降16%，血磷、血钙和PTH得到了很好控制。

    3. 钙受体激动剂：

    钙敏感受体（Ca2+sensingreceptor， CaSR）的发现为研制钙受体激动剂奠定了基础。CaSR感知细胞外液钙浓度，主要在肾脏和甲状旁腺表达。钙受体激动剂可模拟钙的效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的与G蛋白耦联的钙敏感受体，从而降低血PTH 水平，降低钙磷乘积水平。

    由于其无升高血钙的作用，故可以与维生素D制剂合用，但当血钙低于2.1 mmol/L（8.4 mg/dl）时禁用。临床试验表明，盐酸西那卡塞特（cinacalcethydrochloride）在血液透析患者给药4 h 即可发现血PTH、血钙、血钙磷乘积下降，增加给药剂量这种显著变化则可延长至4 ~ 24 h，并且不受血液透析的影响。

    多项实验研究已证实了西那卡塞特对透析患者SHPT并发症治疗的有效性及其较好的药物耐受性。欧洲EVOLVE 研究来自法国的结果显示，入选的485 例SHPT 透析患者在原有治疗基础上加用西那卡塞特12 个月后，血PTH、血钙、血磷和钙磷乘积的达标率分别由2.5%、46.8%、40.0%和54.8%上升至28.8%、50.1%、49.9%和77.7%，药物不良反应发生率为7.6%，主要包括恶心、呕吐和消化不良。

    一项来自美国的关于1136 例血液透析病人（iPTH > 300 ng/L）的研究表明，传统治疗加上钙敏感受体激动剂与传统治疗加安慰剂相比，PTH和钙磷乘积的达标率（PTH < 300 ng/L，钙磷乘积< 55 mg2/ dl2）有明显差异（41%与6%）。甚至有些学者认为，钙受体激动剂对难治性SHPT的治疗效果几乎能与甲状旁腺切除术相媲美，称其为“药物性甲状旁腺切除术”。

    目前针对该药物的研究多集中在CKD 5期透析患者，而其是否适用于CKD3 ~ 4 期患者尚存争议。而有关预后的研究也对西那卡塞特有不同评价，EVOLVE研究入选了3883 例中重度SHPT透析患者，历经64 个月观察在常规磷结合剂与活性维生素D治疗的基础上加用西那卡塞特对全因死亡率及主要心血管事件并无统计学意义上的改善作用，而美国的ADVANCE研究则认为加用西那卡塞特对中重度SHPT透析患者的心血管和心瓣膜钙化有抑制作用。

    4. 局部疗法及手术：

    局部疗法即选择性经皮乙醇注射疗法，将乙醇注入结节性增生的甲状旁腺腺体使其破坏，剩下弥漫性增生的腺体则继续给予药物治疗。此外，还有研究报道将1，25-(OH)2D3 直接注入结节性增生的腺体，也取得了一定的疗效。

    手术切除甲状旁腺是治疗SHPT 的最后手段，临床上包括次全切除、完全切除伴自体前臂移植和完全切除三种术式，通称为甲状旁腺切除术。美国和日本的K/DOQI 建议采用完全切除伴自体前臂移植术治疗难治性SHPT。

    过去认为，切除所有甲状旁腺组织后机体会出现持续性低钙血症、无动力性骨病的发展和难治性骨软化症等并发症，故多采取前两种术式。然而近年来的临床实践却显示在完全切除术后绝大多数患者也可测量出PTH，且在长期随访后并无骨和矿物质代谢问题发生。

    且相比之下，前两种术式SHPT复发率较高。一种解释认为，PTH水平的缓慢升高可能是由于少量甲状旁腺细胞小巢在术中遗留下来发生了增生，而慢性肾衰竭的体内环境促进了这种增生的可能。

    因此目前尚需大样本前瞻随机的临床研究来确定最优术式。总之，SHPT 是CKD 患者的最常见并发症之一，上述治疗措施可不同程度的降低PTH，在SHPT 防止方面取得了可喜的效果。但在其发病机制与防止中尚有众多未知内容，有待更加深入的研究和探索。

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