一、平衡治疗获益与出血风险

    抗血小板治疗是一把双刃剑，在降低心血管不良事件的同时，也会带来出血风险。因此，平衡治疗获益与出血风险尤为必要。

    标准剂量氯吡格雷（300 mg负荷，75mg /d） 和阿司匹林 （>75 mg /d） 已被证实能降低12个月时急性冠状动脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者死亡、心肌梗死和卒中的相对风险约20%。 与标准剂量300 mg负荷量/75 mg维持量的氯吡格雷相比，大剂量氯吡格雷600 mg负荷量/150 mg 6天/75 mg维持量与30天非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关心肌梗死溶栓（TIMI）大出血事件增加有关（CURRENT-OASIS 7）。加倍剂量组TIMI大出血、致死性出血、颅内出血风险无显著升高。在本研究中CURRENT定义的大出血风险升高，但CURRENT定义的严重出血风险无升高。

    与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛由P2Y12介导的血小板抑制作用更强。

    普拉格雷是第三代口服噻吩吡啶类药物，首次服用负荷剂量为60 mg，维持量为10 mg/d，在体内代谢转化为活性成分后不可逆地作用于血小板P2Y12受体。与氯吡格雷相比，普拉格雷起效较快，服用负荷剂量30 min后血小板抑制率超过80%，4 h内药物浓度达峰值。普拉格雷的代谢产物不受CYP450基因多态性及质子泵抑制剂的影响。PRINCIPLE-TIMI 38试验将13 608例拟行冠状动脉支架置入的中高危急性冠状动脉综合征患者随机分为普拉格雷组（60 mg负荷剂量，10 mg/d维持）和氯吡格雷组（300 mg负荷剂量，75 mg/d维持），持续观察6～15个月，结果表明普拉格雷显著降低心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点事件发生率（9.9% vs. 12.1%，P<0.001）。尤为突出的是，普拉格雷显著降低了了心肌梗死的总体风险（7.4% vs. 9.7%，P<0.0001）。同时，成本-效果分析显示，普拉格雷因降低再次住院率而节省医疗支出。然而，在PRINCIPLE-TIMI 38试验中，普拉格雷组的出血事件发生率高于氯吡格雷组（2.4% vs. 1.8%，P=0.03），特别是既往有缺血性脑血管事件的患者出血风险较大。因此，有研究建议年龄≥75岁及既往有卒中等脑血管事件的患者不推荐使用普拉格雷。

    替格瑞洛是一种口服的非噻吩吡啶类药物，与氯吡格雷和普拉格雷不同的是，它能直接而又可逆地作用于P2Y12受体，半衰期为12 h，每天需服药2次。PLATO研究将18 624例ACS患者随机分为替格瑞洛组（180 mg负荷剂量，随后90mg bid）和氯吡格雷组（300～600 mg负荷剂量，随后75 mg/d）2个治疗组，所有患者均给予阿司匹林，随访6～12个月。结果显示，替格瑞洛组的主要终点事件发生率（心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）低于氯吡格雷组（9.8% vs. 11.7%，P<0.001），特别是显著降低了心肌梗死发生率（5.8% vs. 6.9%，P=0.005）和心血管全因死亡率（4.0 vs. 5.1%，P=0.001），两组出血事件发生率无显著差异。PLATO遗传学亚组研究结果显示，替格瑞洛在预防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均优于氯吡格雷。PLATO的一项亚组研究显示，对拟行冠状动脉搭桥的ACS患者，替卡格雷比氯吡格雷能更有效降低心血管死亡率（4.0% vs. 7.5%，P<0.05），而不增加严重出血发生率。但患者未严格按时服药而擅自停药可能增加心肌梗死和卒中风险。在PLATO研究中，替格瑞洛治疗组患者呼吸困难、心律缓慢和血尿酸升高的发生率较高。

    二、优化抗血小板治疗个性化方案

    优化抗血小板治疗的两个途径包括： 基因检测和血小板功能测定，那么，是否应常规行这两种方法检测呢？

    数项研究已指出“功能缺失” CYP2C19等位基因携带者血小板残余功能增高及氯吡格雷活性代谢物水平降低。参与氯吡格雷吸收的基因突变也有类似结果。

    美国AHA指南作出如下规定：如果检测结果可能改变治疗策略，可以考虑对不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者（PCI或药物治疗）进行血小板聚集抑制功能检测（证据水平：B）。如果检测结果可能改变治疗策略，可考虑对UA/NSTEMI患者（PCI或药物治疗）进行CYP2C19功能缺失等位基因的检测（证据水平：C）。

    2011年发表在JAMA杂志上的ELEVATE-TIMI 56研究入选333例心血管病患者，检测CYP2C19等位基因，247例为非携带者，86例为携带者。入选患者给予不同剂量氯吡格雷75~300 mg/d，血小板反应通过VerifyNow法测定。对于非CYP2C19*2等位基因携带者，225 mg/d氯吡格雷与75 mg/d效果相当。对于CYP2C19*2等位基因携带者，300 mg/d不能达到在非携带者中的效果。对那些使用氯吡格雷几乎无反应性的患者，可用其他抗血小板药物如普拉格雷或替卡格雷。如果不进行基因型分析，临床上一般是根具有无糖尿病或心肌梗死病史等临床因素来决定使用药物或氯吡格雷剂量。该研究进一步提示对那些进行支架治疗的高血栓风险患者有必要进行基因型检测。

    近期的两项荟萃分析评价了 CYP2C19等位基因对氯吡格雷治疗患者临床事件的影响：结果显示， “功能缺失” CYP2C19等位基因对临床事件的影响并不显著。优化P2Y12抑制治疗的另一途径为检测血小板功能以决定药物及剂量选择。血小板功能检测只是替代性方法，其与临床事件的相关性需要仔细评估。现有血小板检测方法只显示对死亡、再发心肌梗死、支架内血栓形成或卒中有较弱预测能力。

    GRAVITAS研究随机、双盲入选2214例PCI后经大剂量（600 mg负荷量，150mg /d维持）或标准剂量（300 mg负荷量，75 mg /d维持）氯吡格雷治疗后仍表现为血小板高反应性的患者。治疗后血小板高反应性与晚期事件增高无显著相关性，大剂量氯吡格雷对血小板高反应性并无影响。

    在ADRIE研究中，771例分别使用阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和氯吡格雷治疗的稳定性冠心病患者进行一系列血小板功能研究以检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板高反应性的存在。随访3年，试验结果和治疗后血小板高反应性（HTPR）无关。由此得出结论：抗血小板药物生物学反应对稳定的心血管门诊患者主要不良心血管事件（MACE）的再发不具有预测价值。

    三、抗血小板治疗间期的新观点

    尽管目前国内外PCI相关指南中，PCI后双联抗血小板治疗（DAT）均应维持一年以上，但陆续有一些临床研究结果与之相左。2010年ACC年会上公布的韩国DES-LATE研究认为，药物洗脱支架（DES）-PCI 12个月后DAT与单纯阿司匹林治疗相比，在降低心源性死亡或心血管事件方面未显示出更多获益。

    EXCELLENT研究随机入选1443 例接受DES的患者（约50%为ACS患者），给予6或12个月DAT（阿司匹林+氯吡格雷）。6个月和12个月时靶血管血运重建失败（主要终点）的发生率分别为4.8%和4.3%，DAT组（HR 1.06；95%CI：0.56~2.03，P=0.85）与初始试验设计4.0%非劣性定义指标相吻合。非劣性指标还见于该研究设计的各组人群之中，两组在不同时段心肌梗死后死亡，死亡、心肌梗死、卒中及任何再血管化、支架内血栓形成以及TIMI主要出血事件均无统计学差别。仅对于有糖尿病史患者，12个月DAT与6个月相比有显著差别。该研究提示，至少应用二代DES治疗的低危、非糖尿病患者可以安全地在6个月时停用氯吡格雷，特别是当患者处于出血高风险或进行某种外科手术时。

    PRODIGY研究随机入选1970例患者给予6个月或24个月DAT， 按1:1:1:1随机分别置入依维莫司、紫杉醇、佐他莫司洗脱支架或金属裸支架。随访24个月，主要终点死亡、心肌梗死或卒中在24个月组为10.1%，6个月组为10.0%。 根据BARC定义，6个月时停用氯吡格雷组出血率显著降低（3.5% vs. 7.4%，P<0.001）。支架内血栓形成发生率并无区别。这些研究证实了现有DES置入后6个月或ACS后12个月时停止P2Y12抑制剂治疗的临床合理性。然而，对多支血管病变而缺血事件复发高危患者，有必要仔细进行危险分层并考虑继续应用DAT。

    一项随机多中心研究中，2013例患者随机接受裸金属支架（BMS）、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架，或依维莫司洗脱支架置入。在30天时，各支架组患者随机分为除阿司匹林外接受6个月或24个月的氯吡格雷治疗。主要终点事件包括全因死亡、心肌梗死、脑血管事件。2年时，24个月和6个月DAT的累积主要终点事件发生率分别为10.1% 和10.0%（P<0.91）。各组间死亡、心肌梗死、脑血管意外或支架内血栓形成风险在各组间无差别。但24个月氯吡格雷治疗组的出血风险增加。结论：24个月氯吡格雷治疗与6个月相比，在减少全因死亡、心肌梗死或脑血管意外的发生方面并无额外获益。

    总之，冠心病抗血小板治疗是至关重要的。2012中国PCI指南关于DAT持续时间的推荐：PCI术后阿司匹林100 mg/d长期维持；接受BMS置入的患者术后DAT至少持续1个月，最好持续应用12个月（I，B）；置入DES的患者DAT至少持续12个月（I，B）；对于ACS患者，无论置入BMS或DES，DAT至少持续12个月（I，B）。在临床实践中，我们既要遵循指南，又要不断探索和创新。（袁如玉 刘恩照 天津医科大学第二医院心脏科）