隐球菌性脑膜炎（cryptococealmeningitis）是最为常见的一种真菌性脑膜炎，系由新型隐球菌（cryptococcusneoformans）所致，以侵犯中枢神经系统为主。这种真菌在自然界分布很广，近年来真菌性脑膜炎、脑脓肿和肉芽肿已不少见，易于其他颅内疾病混淆而延误治疗，故病死率高，应予以警惕。本病可发生于任何年龄，但10岁以下小儿发病率较低。

    一、 隐球菌性脑膜炎病因

    新型隐球菌属于酵母菌，在脑脊液、痰液或病灶组织中呈圆形或椭圆形，直径约5～20μrn，四周包绕宽厚的荚膜，不形成菌丝和孢子，靠出芽生殖。将新鲜脑脊液置于玻片上，加一滴墨汁染色后，因荚膜不被着色，故呈现一种特有的形态，镜检可以查见。荚膜多糖有A、B、C和D四种，荚膜抗原能溶解在脑脊液、血清及尿中，可用特异性血清检测。

    二、 隐球菌性脑膜炎流行病学

    新型隐球菌（cyptococcusreoformans）多存在于土壤、鸽粪、挤奶器械，污染未消毒的牛乳及正常人的皮肤和粪便中。在干燥环境中可生存达1年之久。鸽子是人类隐球菌病的重要传染源。

    三、 隐球菌性脑膜炎发病机制

    一般认为该菌经呼吸道或皮肤破损处侵入人体，借血行播散。单独侵犯神经系统百分率很高，可达80%左右。隐球菌可从鼻腔经嗅神经纤维及淋巴管传至脑膜。新生儿可能通过胎盘传染。本病常继发于恶性肿瘤、白血病、肾功能衰竭及其它慢性消耗性疾病，且常与长期应用抗生素、肾上腺皮质激素、抗癌及免疫抑制药物有关。

    四、 隐球菌性脑膜炎病理

    基本病理变化有2种：早期为弥漫性浸润渗出性病变，病灶组织中有大量隐球菌。由于该菌四周有胶样荚膜，抑制白细胞趋化因子，故组织炎症反应不明显。晚期为肉芽肿形成。隐球菌侵入肺部后，局部病变进展缓慢，常无临床症状，但可由此经血行播散或从鼻腔嗅神经纤维及淋巴管进入中枢神经系统，导致隐球病中最为常见的脑膜炎。颅底软脑膜病变较显著，蛛网膜下腔有广泛的渗出物积聚，内含单核细胞、淋巴细胞及隐球菌等。肉芽肿的形成常在感染数月之后出现，包括巨噬细胞及纤维母细胞增生，并有淋巴细胞和浆细胞的浸润，偶见坏死灶及小空洞形成。隐球菌较少发现，大多存在于巨细胞及组织细胞内。感染主要侵犯中枢神经系统，以基底节及皮质的灰质受累最重。病原菌还可沿血管周围鞘膜侵入脑实质内，引起脑干的血管炎，导致局部脑组织缺血和脑组织软化。隐球菌也可在血管周围间隙中增殖并在灰质内形成许多肉眼可见的小空洞，小洞空空洞内充满隐球菌。骨髓、肺脏及皮肤亦可受累。

    五、 隐球菌性脑膜炎临床表现

    新型隐球菌侵入中枢神经系统后，最易引起亚急性或慢性脑膜炎及脑膜脑炎。

    初起症状不明显或表现为轻度间歇性头痛，以后则逐渐加重，但仍可缓解，经常反复发作，多伴有发热，体温38℃左右，亦可高达40℃，因颅内压明显增高而剧烈头痛，伴恶心、呕吐、眩晕。约1／3的患者入院时有意识障碍，表现为嗜睡、昏睡及昏迷等。晚期有抽搐。有时出现精神症状，如抑郁、易激动等。体征有脑膜刺激征：如颈项强直、布氏征及克氏征阳性等。约1／3病例锥体束征阳性，少数有偏瘫（7%）。约20%病例颅神经损害。视神经受累常见，如视力模糊、视力减退乃至失明。其他尚可见动眼神经、外展神经、面神经及听神经受累的表现。约30%患儿的眼底检查有明显的视乳头水肿，少数有出血及渗出。如不及时给予特异性治疗，病情可逐渐加重而在数月内死亡。少数病人进展相当迅速，或反复缓解、复发使病程迁延多年之久，亦有自发缓解而痊愈的个例报告。

    隐球菌肉芽肿如局限于脑和脊髓某个部位，表现如脑脓肿相似，有占位表现，或脊髓压迫征。

    六、 隐球菌性脑膜炎实验室检查

    1.脑脊液检查：脑脊液压力增加，慢性病例可在正常范围内。外观透明或微混。97%病例的白细胞计数轻至中度增多，以淋巴细胞占优势，隐球菌往往混杂其中，如不经墨汁染色则可误认为淋巴细胞、单核细胞等，蛋白含量呈轻至中度增高，常在2.0g／L以上，糖与氯化物均降低。糖降低较结脑显著。

    2.病原检查：
    （1）墨汁染色取脑脊液标本置玻片上，加一点墨汁，盖上盖玻片，显微镜下检查，早期脑膜炎的涂片阳性率可达85%以上，有时需反复多次取脑脊液检查。菌体直径4～6μrn，外圈有一透光的厚壁，厚度一般为5～7μm，厚膜是致病性隐球菌的标志。近年从脑脊液中能查出隐球菌抗原或抗体，有助于鉴别诊断，对提示复发也有一定价值。
    （2）活组织检查及真菌培养：将标本少许置于培养基（葡萄糖蛋白胨琼脂室温25℃或37℃）上，培养3～4天可见菌落生长。非致病性隐球菌在37℃时不生长。

    3.免疫学试验：隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的荚膜多糖抗原，约95%隐球菌脑膜炎患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原或相应抗体。此诊断方法特异性强、快速、灵敏。乳胶凝集试检测定脑脊液抗原的阳性率达95%，补体结合法阳性率达63％左右。从抗原滴度的升、降可提示疗效、病程和预后。患病后抗原滴度上升，用药治疗后脑脊液中的抗原滴度下降，直至降到正常，提示疾病已痊愈，若抗原滴度不变或上升是疾病恶化和预后不良的反应；如果抗原滴度起伏则提示疾病的迁延反复；疾病痊愈后，如果血清学检验又多次出现抗原效价在1：8或以上，应考虑有复发的可能。

    七、 隐球菌性脑膜炎诊断及鉴别诊断

    临床表现和实验室检查是诊断的主要依据，尤其是脑脊液的墨汁涂片及真菌培养极为重要。

    八、 隐球菌性脑膜炎治疗

    主要采取抗真菌药物支持疗法及中药综合治疗措施。

       1.两性霉素B（amphotericinB，AmB）为首选药物。两性霉素B为七烯类抗真菌抗生素，主要作用于真菌细胞膜的麦角固醇，产生不可逆结合，使膜通透性增加，细胞内低分子物质漏出，使菌体溶解破坏。该药尚具有免疫佐剂性能，增强宿主对感染的抵抗力。口服吸收极少，肌注局部刺激大，故必须采用静脉缓滴。为避免发生副作用，开始剂量为每日0.5mg，如无不良反应，可每日增加0.5mg～1mg直至每日1mg／kg，用5%或10%葡萄糖稀释（用盐水稀释易发生沉淀），其浓度为0.1mg／ml，缓慢静脉滴注，于6～8h滴完。滴瓶宜避光，每30min振摇1次，以防沉淀。隔日1次，药物易氧化，应新鲜配制和避光。总剂量约为25～50mg／kg，疗程一般6～12周。
    主要副作用有：
    ①即刻反应有寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、厌食等，对症处理即可，不必停药。反应重者，静滴氢化可的松25～100mg或地塞米松0.25～0.5mg，或减少本药剂量，延长疗程。或在输液前肌注异丙嗪；
    ②心肌损害、肝功能损害及造血系统损害：用药期间定期查肝、肾功能，每隔3～7d查血、尿常规。轻度损害，停药3～7d即恢复。显著损害者，停药2～5周，功能恢复正常后，从小剂量开始给药，如果每次药量减少而疗程适当延长，其疗效亦不减低。
    ③电解质紊乱：常因排钾增多引起低K+血症。
    ④血栓性静脉炎；静脉如条索，有疼痛感。初起输液时，可选用四肢的远端小静脉，使用24～26号标准针头并接用三通，以便适时地用葡萄糖液冲洗针头，或于静脉点滴液中加用肝素（5mg／100ml）以防止注射部位发生血栓性静脉炎。
    鞘内注射：由于两性霉素B透过血脑屏障不是很好，隐球菌性脑膜炎病人需作销注。首次剂量按每日0.025mg，逐日增加0.025mg，增至0.lmg后改为每日增加0.lmg，直到0.5mg～0.7mg。连续1周后改为隔日1次。约需20～30次。药物须用脑脊液稀释后，缓慢注入蛛网膜下腔。用药期间应监测血清K+、肝、心、肾功能，注意给药过程中的不良反应，如出现尿潴留及暂时性截瘫，立即停药后可缓解。减药及停药：每日1次脑脊液检查，作墨汁染色及真菌培养，以培养为准，连续3次阴性后静滴改为隔日1次，再连续3次脑脊液检查阴性后可考虑缓慢停药。

    2.5-氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）本药口服吸收良好，易透过血-脑脊液屏障，脑脊液浓度为血清浓度的64％～68％，口服剂量为50～150mg／（kg??d），分3～4次，疗程1～3个月。其疗效与两性霉素B相同而毒性较小。可与两性霉素B合用。优点是：①缩短疗程；②减少两性霉素B的用量（降低为1／3～1／2）；③避免单用5-氟胞嘧啶所产生的耐药作用；④达到或超过单独用药所得到的疗效。

    3.大扶康：为新型三唑类抗真菌药，能强力而特异地抑制真菌的甾醇合成，剂量为每日4～63～6mg／kg，每日l次，可静脉滴注或口服，口服吸收好。血浆半衰期长，约30小时，故作用时间长，能较好地透过血脑屏障。大扶康在脑脊液中浓度约为血药浓度的80%，副作用在抗真菌药物中是最轻的一种。其对肝功能损害比两性霉素B重，而对肾功能损害比两性霉素B轻，两药可联合使用，尤其在两性霉素已增量同时。

    九、 隐球菌性脑膜炎预后

    隐球菌性脑膜炎如不治疗几乎全部死亡，经适当的治疗后，其病死率降为25%。多系脑干受压致死。即使治疗成功，常遗留视神经萎缩、脑积水、性格改变甚至痴呆等后遗症。