作者：Brigitta E. Miyamoto; Martha Galecki, MD; Dimitry Francois, MD

    由于对下丘脑多巴胺通路的阻断效应，抗精神病药可能导致血催乳素水平的升高。抗精神病药所致高催乳素血症既可能没有症状，也可能存在多种临床表现，包括月经不规律、男性乳腺增生、骨质疏松、性功能障碍及不孕/不育。上述状况提示精神科医师进行相关监测及管理的必要性。本文针对这一临床话题进行了探讨。

    一、抗精神病药治疗前，是否需要检测基线催乳素水平？

    针对这一话题，指南并未给出明确建议；一些临床医师建议不检测，或仅针对高危药物或个体进行检测，而其他人给予常规的治疗前检测即可。高催乳素血症最强的预测因素为所处方的抗精神病药的类型及剂量，药物剂量较高时催乳素水平也较高。

    对于经典抗精神病药而言，抗精神病药的治疗效力与催乳素水平的升高成正比，因此氟**醇升高催乳素的效应最强。非典型抗精神病药中，利培酮导致催乳素升高的效应较为显著，奥氮平和喹硫平导致高催乳素血症的风险相对较低，氯氮平和阿立哌唑很少升高催乳素水平。

    对于女性患者而言，年龄同样是影响高催乳素血症风险的因素：处于生育年龄尤其是经产的女性罹患高催乳素血症的风险高于绝经后女性。

    然而，抗精神病药治疗开始前检测催乳素水平或有助于药物所致高催乳素血症的诊断。例如，若患者的催乳素水平在抗精神病药治疗后出现升高，且不存在垂体疾病的其他表现（如头痛及视觉功能紊乱），那么我们或许不再需要进一步探索病因。垂体病学会建议暂时停用抗精神病药72小时后检测血催乳素水平，但在很多情况下，由于患者的临床状况所限，停药并不可行。

    一些研究者提议，我们不仅应获知基线催乳素水平，还应确定月经及性心理功能的基线水平。这一提议是有用的，因为询问这些较为隐私的话题有助于在日后向患者解释抗精神病药的潜在副作用，以及在复诊中对这些问题进行分阶段评估。

    二、当使用抗精神病药的患者出现催乳素水平升高时，我们需要进行哪些评估？

    首先必须检视的是催乳素水平升高及使用抗精神病药之间的时间关系。如前所述，当时间关系已经明确时，进一步的检查可能已无必要，这也体现了治疗前检测催乳素水平的重要性。然而，如果时间进程并不明确，我们必须开展一整套的检查项目，包括肝肾及甲状腺功能。医生也可考虑进行垂体腺的核磁共振检查，尤其是当患者出现头痛及视觉损害，提示存在蝶鞍部占位性病变，或血催乳素水平超过正常值上限的4倍（如300-500mIU/L,14-24ng/mL）。医生可能还需测定性激素水平，以评估骨质疏松的风险。

    除时间和症状学表现之外，血催乳素升高的幅度同样有助于确定病因，是抗精神病药或是其他原因。若催乳素<2,000 mIU/L（95 ng/mL），由抗精神病药所导致的可能性更大；若大于2,500 mIU/L（118 mg/mL），且患者并未处于哺乳或妊娠期，那么可能需怀疑垂体瘤。

    三、若高催乳素血症患者无明显临床症状或症状轻微，怎么办？

    我们必须谨慎权衡停止/改变抗精神病药治疗方案的利弊，因为这一决策可能导致精神疾病的复发。决定治疗方案的是临床症状的存在及严重程度，而不仅仅是催乳素水平的升高。对于月经周期正常的无症状女性患者而言，我们没有必要对抗精神病药进行调整；与之类似，当女性患者存在轻度溢乳，而月经周期正常时，当前治疗也可以继续。根据内分泌学会临床实践指南，对于抗精神病药所致高催乳素血症患者停用抗精神病药的推荐效力较弱。然而，考虑到长期高催乳素血症的已知或假定的不良反应，如骨质疏松及垂体腺瘤风险的升高，即便不存在症状，重新评估抗精神病药治疗方案或许也是合理的。

    四、若高催乳素血症患者症状显著，怎么办？

    我们必须衡量抗精神病药治疗为患者带来的受益，预测患者接下来还需要进行多长时间的药物治疗，以及药物减量或换药所导致的复发风险。与高催乳素相关的副作用，如溢乳、男性乳腺发育、月经稀发、停经、不育、性功能障碍及骨质疏松，以及患者所遭受的精神痛苦均必须加以监测。对于使用抗精神病药针剂的患者而言，与换药相比，维持当前治疗可能利大于弊。目前，两种相对较新的抗精神病针剂已经上市，即阿立哌唑和奥氮平针剂。当临床医师希望换用对催乳素影响相对较小的长效抗精神病针剂时，上述药物或可为治疗选择。

    五、治疗高催乳素血症的方法有哪些？

    1、换用另一种对催乳素影响较小的药物

    此类药物包括奥氮平、喹硫平、齐拉西酮及氯氮平。遗憾的是，在交叉滴定的过程中，患者面临着较高的复发风险。换药决策须个体化，视每位患者的具体情况而定。

    2、联用性激素

    对于正在接受抗精神病药的患者而言，联用口服避孕药将有助于预防雌激素缺乏性症状，包括骨密度（BMD）的下降。然而，这一方法对高催乳素相关的症状无效。

    3、联用多巴胺受体激动剂

    鉴于联用多巴胺受体激动剂如金刚烷胺或溴隐亭可能导致精神病复发，一般不推荐使用这一治疗方法。尽管此类药物可增加BMD,但同时也可升高直立性低血压、胃肠道副作用及精神病恶化的风险。这一治疗手段应被视为三线治疗，位居换药及补充激素之后。若确需应用此类药物，应尽可能使用最低的剂量，同时密切监测。然而，在没有抗精神病药可换的情况下，联用多巴胺受体激动剂是改善不育及溢乳的唯一方法。

    4、降低现有抗精神病药的剂量

    鉴于高催乳素血症的风险存在剂量依赖性，理论上讲，降低抗精神病药的剂量可能会有帮助。然而，这一方法的有效性并未得到系统的评估；药物减量能否显著降低催乳素水平及改善相关症状，或导致精神症状的复发，目前仍不甚明了。

    六、联用阿立哌唑是否安全有效？

    一些研究就联用阿立哌唑以降低抗精神病治疗患者的血催乳素水平进行了探讨。对于那些在抗精神病药治疗下病情稳定的患者而言，停用当前药物并换用另一种药物并不合适，因此联合治疗似乎是一种更好的方案。阿立哌唑对D2受体具有激动/拮抗双作用机制，进而减轻其他抗精神病药对垂体的效应。针对5项随机对照研究的Meta分析显示，联用阿立哌唑后，催乳素水平恢复正常的比例为79%,而联用阿立哌唑组与对照组的精神症状及副作用并无显著差异。

    然而，但阿立哌唑的剂量超过15mg/d时，患者发生镇静、失眠及头痛的比例升高。因此研究者建议，阿立哌唑的推荐剂量为5mg/d.

    七、患者出现骨质减少及骨质疏松，怎么办？

    若接受抗精神病药治疗的女性患者停经持续12个月或更长，应测定其BMD.若发现骨质减少及骨质疏松，Haddad和Wieck建议将患者转诊至专科人员处寻求进一步治疗。其他建议包括降低催乳素水平，此举可使性激素水平恢复正常，或提供外源特性激素。高催乳素血症自己并非骨质疏松的直接危险因素，数据显示，高催乳素血症所导致的性激素水平的长期下降才是骨质疏松的原因。BMD下降在男女性患者中均可见到。在检测出骨质疏松后两年内监测BMD有助于医生确定之前提到的干预措施是否有效，如果BMD水平对治疗未产生应答，此时医生才应考虑其他治疗手段，如双膦酸盐；而另一方面，也有资料建议，发现骨质疏松后即应立刻使用双膦酸盐。因此，针对这一群体，尚无防止骨质疏松的明确推荐。

    八、长期应用抗精神病药所导致的持续性高催乳素血症是否升高乳腺癌、垂体瘤及性功能障碍的风险？

    乳腺癌：要回答这一问题，我们尚需更多的数据。一些研究者提出，女性精神分裂症患者罹患乳腺癌的风险较低，而另一些研究者的结论则恰恰相反。一项研究纳入了存在可手术治疗的乳腺病变的女性患者，结果显示，这一人群中存在高催乳素血症的比例与乳腺癌及乳腺良性病变者相仿。与之类似，一项荷兰研究显示，与国家乳腺癌发病率相比，罹患特发性高催乳素血症或催乳素瘤的患者的乳腺癌风险并未升高。

    然而，另有两项研究提示，高催乳素血症与乳腺癌具有潜在相关性。一项前瞻性分析提示，催乳素水平位于75百分位以上的女性罹患乳腺癌的风险是25百分位以下女性的2倍，另一项回顾性队列研究则显示，使用升高催乳素的药物与乳腺癌风险16%的升高相关。

    垂体瘤：使用利培酮及氟**醇的患者发生催乳素瘤的风险升高，齐拉西酮、奥氮平、氯氮平及喹硫平则无此效应。然而，这一结果可能与监控及报告偏倚有关：使用抗精神病药治疗，尤其是利培酮及氟**醇这种更可能导致高催乳素血症的药物时，患者接受垂体影像学检查的可能性也更高。

    尽管具体关系尚不明确，但D2受体亲和力与垂体瘤之间的确存在相关性。利培酮的D2受体亲和力最高，与垂体瘤的相关性也最强，其次是氟**醇、齐拉西酮和奥氮平。

    性功能障碍：针对这一课题的研究结果受到混杂因素的影响：患者可能同时服用多种药物，而鉴别性功能障碍由药物引起或是疾病自身的效应也存在难度。

    研究显示，与健康对照相比，存在精神病前驱表现及精神病初发患者存在性功能障碍的比例更高，提示性功能障碍可能是疾病自身的一部分。然而，人们也观察到，那些已知可以显著升高催乳素水平的抗精神病药与性功能障碍之间存在相关性。例如，利培酮可能导致最高的性感缺失发生率。当出现性功能障碍这一副作用时，患者用药不依从的风险尤其高，提示在抗精神病药治疗过程中筛查性功能不良反应的重要性。

    九、对于使用抗精神病药的患者而言，催乳素监测的频率如何？

    临床指南“一般不推荐”监测催乳素水平。因此，催乳素水平的升高往往是在询问到患者的相关副作用后才得以发现。询问这些问题很重要，因为患者并不经常主动揭露这些比较个人化的症状。尽管没有临床指南推荐常规监测催乳素水平，但包括骨质疏松及不孕在内的副作用表现较为隐匿，可能应进行常规监测。一些研究者建议于抗精神病药治疗开始3个月后检测催乳素水平，此时适逢血糖及血脂的检测，此后当患者出现相关症状时再行检测。其他研究者则建议每年检测一次。

    结论

    抗精神病药治疗可能导致高催乳素血症，后者既可能没有症状，也可能表现为一系列不良反应。抗精神病药治疗开始前确定催乳素水平或有助于医生确定高催乳素血症的病因。医生须针对高催乳素血症患者进行全面详尽的病情排查，以除外其他病因，随后认真考虑维持现有治疗、调整剂量、换药或联用其他药物的利弊。建议针对服用抗精神病药的患者监测催乳素水平，但频率尚未达成共识。针对抗精神病药所致高催乳素血症患者的治疗应视每位患者的具体情况而定。

    文献索引：Brigitta E. Miyamoto et al. Guidelines for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia,Psychiatr Ann. 2015;45（5）：266–272.