ALK融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率约占3%——7%,ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者对ALK抑制剂克唑替尼治疗有效，中位有效期约10个月。与其他分子靶向药物类似，克唑替尼治疗后患者不可避免地发生耐药，如何克服克唑替尼耐药性是临床上很棘手的难题。CH5424802是一种药效与特异性都更强的ALK抑制剂，有望克服ALK基因重排阳性晚期非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后发生的耐药性。

    该项Ⅰ期剂量递增研究入组美国6家中心37例克唑替尼治疗后进展、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0——2分、确诊为ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者，中枢神经系统（CNS）转移者入组前须接受相应的治疗。采用3+3研究设计，主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT）。CH5424802口服，剂量分别为300 mg、460 mg、600 mg、760 mg和900 mg,1天2次，直至无临床获益。

    结果显示，递增至最大剂量900 mg时未观察到DLT,仅有1例患者因2度乏力须调整剂量。最常见的不良事件包括乏力、肌酸激酶（CPK）升高、肌痛、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、周围水肿和皮疹；3——4度毒性包括血清γ谷氨酰转肽酶（GGT）升高（3例）、中性粒细胞下降（2例），而低磷血症、高血糖、晕厥、肾功能衰竭和心包积液各占1例。在30例可评价疗效的患者中，研究者评判初步疗效为部分缓解（PR）率48%,疾病稳定（SD）率为34%.截至今年6月10日，27例患者仍在研究治疗中，中位无进展生存（PFS）期未达到。研究还证实了CH5424802对CNS病灶治疗3周后的早期疗效（图1）。目前数据显示，CH5424802单剂量半衰期约为22小时，曲线下面积（AUC）从300 mg至600 mg表现为剂量依赖性，随后给予多重剂量，在600 mg剂量时可能达到平台期。

    CH5424802是一种耐受性良好的ALK抑制剂，对克唑替尼治疗失败患者显示了前景诱人的抗肿瘤活性；对脑转移病灶也呈现快速而持久的疗效，有可能取代或延迟ALK阳性非小细胞肺癌患者的脑放射治疗。该项Ⅰ期临床研究在本届WCLC新闻发布会上被评为8项重大肺癌研究之一。

    此外，CH5424802对脑转移病灶也显示快速而持久的疗效，但要想取代或延迟ALK阳性非小细胞肺癌患者的脑放射治疗，今后必须与全脑放疗进行头对头的随机对照研究。目前在临床肿瘤学临床实践中，大家一致强调“全程管理”的概念，对于ALK基因重排阳性晚期非小细胞肺癌患者来说，克唑替尼和化疗药物（含培美曲塞）是有效的，而CH5424802目前也能克服克唑替尼的耐药性。一方面，我们把这类疾病作为慢性病来处理的证据似乎越来越多，另一方面，如何合理有序地应用这三类药物，以便取得更好的疗效、更佳的生活质量和更长的生存期，也是我们未来面临的重要研究课题之一。

    点评：该项Ⅰ期试验显示CH5424802对克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者耐受性良好，初期疗效令人瞩目。尽管如此，应确定最佳的推荐剂量便于扩大 入组下一个队列研究。既然该项研究入组的是克唑替尼治疗后发生耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，就应该知道克唑替尼治疗后耐药的具体分子机制和分 类，以便确定CH5424802克服克唑替尼耐药性的分子机理，更有益于CH5424802的个体化治疗。遗憾的是，该研究并没有描述入组37例患者克唑 替尼耐药的分子类型。