如何进行新辅助化疗成为肿瘤内外科医师的共同困惑和关注热点。为此，近年来，在局部进展期胃癌（local advanced gastric carcinoma,LAGC）治疗领域中，有以下两点得到东西方肿瘤学界一致公认：一是D2根治术成为局部进展期胃癌标准术式；二是在美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer.AJCC）7.0版中，原6.0版中Ⅳ期MO患者不再列为Ⅳ期，而为可能根治人群。

    由此带来了深远影响，局部进展期胃癌患者必须接受多学科治疗，即根治手术联合新辅助和（或）辅助治疗。同时，随着ACTS-CC和CLASSIC研究结果的相继公布，MAGIC等现有的新辅助化疗临床研究也逐步显示出其历史局限性。 为此，我们拟从临床研究设计的角度，分析胃癌新辅助化疗的现状及其瓶颈，探讨如何设计成功的新辅助化疗临床研究。

    1.“辅助”与“新辅助”荣损相连：

    胃癌“新”辅助治疗理念系建立于辅助治疗较单纯手术有生存受益的观点之上，简言之，相当于在辅助治疗有效的大前提下，将一部分术后治疗提前到术前进行，以达到缩小原发病灶及转移淋巴结、减少腹腔内侵犯及手术难度、提高R0切除率、控制微小转移病灶、减少术后复发转移、延长患者总生存期和无病生存期的目的。理论上讲，“辅助”和“新辅助”具有共同“起源”,均服从于“以手术为主的综合治疗模式”,治疗药物选择均来源于晚期胃癌的治疗经验；从操作上看，二者在治疗时间上有延续性，术前治疗不可能持续过久，也离不开术后化疗的“保驾”,二者密不可分。要评价新辅助治疗的价值，必然基于新辅助治疗一手术一辅助治疗的模式。因此，在进行新辅助治疗研究的设计时，参照现有的标准辅助治疗模式是必不可少的。

    事实上，直至2009年ACTS-GC研究[2]和2011年CIASSIC研究[3]结果公布后，Ⅱ-Ⅲ期（AJCC6.0版）胃癌患者接受D2根治术后进行辅助化疗的意义方才得到高级别循证医学依据支持。中国学者也基本上接受了未接受术前治疗的胃癌患者在接受D2根治术后，应进行S-l单药（1年）或者XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）联合治疗（6个月）的辅助治疗，5年生存率可提高13%.15%.但ACTS-GC和CLASSIC研究均未纳入局部分期更晚的Ⅳ期M0患者（AJCC 6.0版），主要为AJCC7.0版TNM分期系统下的Ⅲc期和部分ⅢB期患者。如果我们以术前临床分期来界定，大约相当于T4a伴有淋巴结转移，或者T4b伴有或不伴有淋巴结转移的局部进展期胃癌患者。从循证医学角度来看，该类患者的治疗属“证据空白区”,仅能根据经验医学认为其需要辅助治疗，但如何实施则五花八门“各显神通”.而从临床实践角度看，恰恰此类患者的手术难度最大，复发风险最高，远期生存最差，也最需要多种治疗方法的联合出击，是新辅助治疗最可能带来生存受益的人群。

    2.胃癌新辅助治疗临床研究的成绩及瓶颈：

    著名的MAGIC研究作为美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）和英国国家卫生与临床优化研究所制定指南（ National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE）所接受的高级别循证医学依据，开启了胃癌新辅助治疗的新篇章，甚至成为新辅助化疗临床研究设计最重要的参考依据。MAGIC研究中，随机将患者分为治疗组和单纯手术治疗组，其中治疗组患者在手术前行3个周期ECF方案（表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶）化疗，术后再接受3个周期的ECF方案化疗。结果显示，新辅助化疗可以降低患者T和N分期，单纯手术治疗组和治疗组患者的5年生存率分别为23%和36010,治疗组患者的5年生存率明显延长，死亡风险下降25%[4].

    但是，作为一个将近20年前开展的研究，MAGIC研究并不完美，例如入组极慢、D2根治术仅占40%、新辅助化疗未判定疗效、术后化疗完成不充分等等。但最令人困惑的是，虽然术前化疗使患者的T和N分期都实现了降期，但并未提高R0切除率。围手术期化疗组Tl——T2期和T3—— T4期所占比率分别为52%和48%,单纯手术组分别为38%和62%;围手术期化疗组N0——N1期和N2—— N3期所占比率分别为84%和16%,单纯手术组分别为76%和24%,尽管T和N均实现了降期，但R0切除率分别为68%和66% （P>0.05），并未能获得提高。

    MAGIC研究提示我们：（1）围手术化疗期组患者生存受益并非来自于R0切除率的提高；（2）患者的生存受益可能更多来自于化疗药物，而并非术前化疗模式；（3）降期未能提高R0切除率的原因很可能为MACIC研究所纳入人群分期过早，并非新辅助化疗的最佳受益人群。根据入组标准，研究纳入T2期及以上或者不可切除局部进展期胃癌患者，但并未限定淋巴结转移情况，因此包含pT2N0M0患者，而此类患者甚至连辅助化疗可能都不需要。事实上，MAGIC研究的最终临床病理学分析显示，单纯手术组中，T1期患者占8.3%,T2期患者占28.5%,N0期患者占26.9%,N1期患者占43.6%,大约2/3的患者分期早于pT3N2M0期，而这部分患者是否需要新辅助化疗值得深思。

    除MAGIC研究外，EORTC 40954研究[5],采用PLF方案进行2个周期术前化疗，FFCD9703研究[6]采用FP方案进行围手术期化疗，二者均未能实现T降期，但都显示了N降期或降期趋势。值得注意的是，虽然EORTC 40954和FFCD9703研究不如MAGIC研究降期显著，但都提高了R0切除率。尤其是FFCD9703研究入组患者的分期晚于MAGIC研究，仅为两联药物化疗，但与MAGIC研究中ECF三联方案的生存受益相仿，可能也提示分期较晚的胃癌患者更可能从新辅助化疗中获益。

    3.胃癌新辅助化疗的发展方向：

    总之，批判地学习既往的研究，是取得经验的最佳途径。分析既往新辅助化疗及根治术后辅助化疗研究，可以看到，今天我们恰好站在一条分界岭上，在2011年前的研究显示，胃癌术后辅助化疗的疗效优于单纯手术，术前行新辅助化疗的疗效优于单纯手术；但在2011年之后，胃癌围手术期化疗联合D2根治术与D2根治术后进行辅助化疗的疗效孰优孰劣，尚不得而知。当然，除此之外还有术前的精确分期、疗效的准确评估、联合放疗的价值、化疗方案的优化、靶向药物的引入、个体化治疗及胃食管结合部癌的特殊获益等许多问题，也是近期围手术期化疗研究的关注热点。