药物辅助治疗肥胖的指征

    当患者仅通过综合生活方式干预不能达到并保持适当体重时，则推荐其使用药物辅助治疗肥胖。

    美国**卫生研究院（NIH）指南建议BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2并伴有一项及以上体重相关疾病（例如2型糖尿病、糖尿病前期、高血压、血脂异常、腰围过大）的个体使用减肥药物。

    药物治疗需要在开展12周后，评估患者体重是否减轻。如果没有发生明显的体重降低（减少5%及以上），则认为这些药物是无效的，应该停止治疗。

    减肥药的上市和撤市历史

    减肥药可以分为短期治疗药物（通常认为≤12周）和长期治疗药物（>12周）。在美国，有4个作用于中枢的拟儿茶酚胺类药物（芬特明Phentermine、安非拉酮Diethylpropion、苄非他明Benzphetamine和苯二甲吗啉Phendimetrazine），由美国食品与药物管理局（FDA）批准作为短期治疗药物使用。这些药与安慰剂相比产生中等的减肥作用（3.6kg），不继续服药的话，患者很容易恢复体重。由于缺乏足够的长期安全性和有效性数据，以及对滥用可能性和常见不良反应（例如中枢神经兴奋、血压升高、心律加速等）的顾虑，这些药物在美国的使用受到限制，并且在欧洲被集体撤市。

    鉴于肥胖是一个慢性疾病，短期治疗很难成功维持有临床意义的减重，减肥药有一个较长的被撤市或不被批准上市的历史。

    芬特明和***（Fenfluramine）的复方制剂、右***（***的右旋体，Dexfenfluramine），曾经被广泛用于治疗肥胖，在发现与其激动心脏组织5-羟色胺（5-HT）2B受体的作用可能相关的心脏瓣膜损害和肺动脉高压的证据后，1997年被撤市。***（Sibutramine），一种单胺再摄取抑制剂，使用后发生非致死性心血管事件（心肌梗死和脑卒中）风险比对照组提高了11.4%，于是在2010年被撤市。从1999年开始，在接下来的13年内，几乎没有新的减肥药物的面世，直到2012年美国FDA批准了两种新的减肥药，2014年批准了第3种。

    长期减肥药的分类

    长期减肥药可根据其作用机制分为3类，食欲抑制剂、脂肪吸收抑制剂、增加能量消耗和促进产热的药物。

    目前已上市的长期减肥药有4种，包括奥利司他（Orlistat，低剂量时为非处方药，高剂量时为处方药），另外还有3种处方药：氯卡色林、芬特明/托吡酯复方制剂、纳曲酮/安非他酮复方制剂。

    在欧洲，只有奥利司他可以使用，因为欧洲药物管理局出于安全性考虑禁止氯卡色林和芬特明/托吡酯复方制剂上市。在美国，FDA要求对这些新药进行批准后研究，以评估其对心血管系统的长期影响。

      长期减肥药――奥利司他、氯卡色林

    奥利司他，是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，可以使患者体重平均减少3kg，减慢糖尿病高风险人群的病情进展，但胃肠道不良反应较常见。此外，长期使用还会造成脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）的缺乏。所以，长期服用该药的患者需要使用足够的维生素补充剂。

    氯卡色林，是一种选择性5-HT2C受体激动剂。其几个Ⅲ期临床试验评估了超过7000例合并或不合并糖尿病的肥胖或超重患者。使用氯卡色林1年和2年的患者平均体重较安慰剂组分别多减轻3.2kg和5.6kg。合并2型糖尿病的患者同时显示出血糖控制的可喜变化。氯卡色林常见不良反应包括头痛、恶心、乏力、头晕、口干及便秘。尽管试验组心脏瓣膜病和高血压发病率在统计学上不显著，但跟使用安慰剂组对照，两者的发生率都较大。作为5-HT2C受体激动剂，氯卡色林合并使用其他5-羟色胺能药物[例如选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、5-HT与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、单胺氧化酶抑制剂类（MAOI）、曲普坦类、右美沙芬、安非他酮]时，有可能会增加5-羟色胺综合征的发病风险。

    长期减肥药――复方制剂

    使用复方制剂可以减少其中各组分的使用剂量并减少不良反应。目前可以使用的配伍固定的复方制剂有两种。

    芬特明/托吡酯是第一个被美国FDA批准的复方制剂，每日使用一次，其中芬特明是速释的，而托吡酯是缓释的。该复方制剂得以批准主要是基于两项Ⅲ期临床试验，试验共纳入近3700例，伴有或不伴有体重相关疾病的肥胖或超重患者。一年后低剂量组体重平均减少6.0kg——8.1kg，高剂量组减少10.2kg——12.6kg，安慰剂组减少1.4kg。治疗同时改善了很多心血管疾病的危险因素。然而，该复方制剂中的托吡酯成分可能使妊娠期女性产下唇腭裂婴儿。目前该药在美国属于限制性使用，有生殖能力的妇女在治疗开始前，必须确保妊娠试检测试结果为阴性，在治疗开始之后仍需要每月测试一次。

    Contrave是美国FDA批准的两种药物――纳曲酮和安非他酮的复方缓释制剂。纳曲酮被批准用于戒断酒精和**依赖，安非他酮被批准用于治疗抑郁和戒烟。这两个药物协同作用增强了对食欲的抑制。共有3项Ⅲ期临床试验评估了Contrave的疗效，这3项试验纳入了大约4500例肥胖或超重的患者，伴有或不伴有严重的与体重相关的疾病。与安慰剂组相比，服用一年后，患者体重平均多下降4——5kg。较常见的不良反应有恶心、头痛、便秘、头晕、呕吐及口干。胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂，利拉鲁肽和艾塞那肽以比控制血糖更高的剂量作为新兴的肥胖治疗方法，在进行最后阶段的临床试验。

    总结

    总之，药物减肥可能是生活方式干预疗法的有效辅助措施。使用这些药物进行有临床意义的减重必须与其潜在的不良反应综合考虑，权衡利弊。临床研究受到高脱落率限制，或许不能反应真实世界患者的临床结局。迄今为止，没有减肥药物显示出可以减少心血管疾病的发病率和死亡率。此外，几乎没有超过2年的数据提供长期的风险和受益信息。

    减肥手术可针对严重肥胖或比较肥胖且合并其他疾病的患者，术前应谨慎评估其可行性。研究表明，对2型糖尿病患者，减肥手术比药物治疗在缓解糖尿病和降低死亡率方面更加有效。

    本文的主要观点是，以生活方式干预作为基础治疗的核心预防和控制糖尿病。因为生活方式干预可以适当减少5%——10%的体重，以此减轻糖尿病给中国公共卫生带来的负担。

    [笔者注：撰写该文期间，美国FDA于2014年12月23日批准了Saxenda，即基因重组利拉鲁肽（liraglutide）注射剂，作为具有至少1个体重相关健康问题的肥胖或超重成年人在低卡路里饮食和运动管理的同时进行减重治疗的一个选择。体重相关健康问题包括高血压、2型糖尿病和血脂异常。]