头孢类抗生素自20世纪60年代问世以来，因其具有抗菌谱广、属于繁殖期杀菌剂、组织分布好、多数药物能通过血脑屏障、作用于细菌细胞壁、毒性较低等特点，在细菌感染治疗领域一直发挥着重要作用。但是，头孢菌素的过度使用也非常普遍，并由此导致产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、产AmpC菌株的大量增加已成为临床颇为棘手的问题。

    另外，头孢菌素应用前是否需要进行皮试也颇具争议。本文拟就头孢菌素的皮试与规范性使用等问题进行探讨，供广大医师参考、借鉴。

    头孢菌素皮试对预测过敏反应价值有限

    自20世纪90年代以来，头孢菌素用量日渐增加，其不良反应的报告亦随之增加。不良反应包括皮疹、血管性水肿、过敏性休克、鼻炎和支气管痉挛等。其中皮疹是最为常见的不良反应（可达1%——3%），包括过敏性休克在内的其他不良反应发生率均较低。为预防药物过敏反应，皮肤敏感性试验（皮试）成为广泛使用的预测速发过敏反应的方法。但对于头孢菌素而言，皮试对过敏反应的预测价值十分有限。

    Yoon等2013年发表的一篇大样本前瞻性研究显示：1 421例使用头孢菌素的患者中，74例出现皮试阳性，而未有任何一人用药后出现速发型过敏反应；而4例皮试阴性的患者用药后却出现了皮疹、瘙痒等不良反应。

    另外，与青霉素皮试方法简单且效果明确不同，头孢菌素皮试的方法至今仍然没有标准化，这些都对头孢菌素皮试的必要性及临床操作规范性提出了挑战。

    政策对头孢菌素是否需皮试说法不一

    我国在政策方面对于头孢菌素是否需要皮试存在一定的分歧：国家食品药品监督管理总局发布《关于贯彻实施23号局令统一药品批准文号工作的通知》和《化学药品说明书目录》统一的规范说明书样稿，对当时在用的头孢菌素几个品规提出了用药前进行皮试的要求；而2004年原卫计委、国家中医药管理局、原总后卫计委联合下发的《抗菌药物临床应用指导原则》中并未要求对头孢菌素进行皮试，而是要求“有青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/舒巴坦”。

    与《抗菌药物临床应用指导原则》中的推荐类似，国外同行也更为重视对患者既往青霉素用药过敏史分析后选择适宜的药物。Campag等综述了1950年以来关于青霉素过敏患者头孢菌素使用情况的文献，并得出如下结论：青霉素与第一代头孢菌素具有交叉过敏，而与第二代头孢菌素之间无明显的交叉过敏。当使用第三代、第四代头孢时或与青霉素侧链不同的头孢菌素时，几无交叉过敏风险。

    专家建议

    头孢菌素类药物皮试对预测过敏作用有限。可借鉴既往青霉素是否过敏选择头孢类药物：当确定患者发生IgE介导青霉素过敏反应时，避免使用具有与青霉素相似侧链的第一、二代头孢（如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢卡品、头孢丙烯、头孢氨苄及头孢拉定），具有不同R1侧链的第一、二代青霉素可以使用；第三、四代头孢菌素可正常使用。

    各代头孢菌素的特点及规范使用

    第一代头孢菌素

    于20世纪70年代早期间世，并迅速成为住院患者中最常使用的抗菌药物。其具有抗大部分葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌活性，且对大部分社区获得性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌敏感。

    其主要缺点为：对医院获得性革兰阴性菌耐药，缺乏对假单胞菌、沙雷氏菌属、肠杆菌属、脆弱拟杆菌的抗菌活性，不能通过血脑屏障。头孢羟氨苄作为口服剂型具有良好的生物利用度和较长的半衰期，可以1次/d或2次/d使用；头孢唑林可静脉注射或肌内注射，有相对较长的半衰期，目前主要作为手术的预防性用药。

    第二代头孢菌素

    主要包括头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁等。这代药物除对葡萄球菌、链球菌有活性外，增加了对产β-内酰胺酶细菌的活性。头孢孟多对流感嗜血杆菌有效；头孢西丁有很好的抗黏质沙雷菌和厌氧菌活性；头孢克洛作为口服的第二代头孢菌素对肺炎链球菌抗菌活性较差，不是治疗呼吸道感染的理想药物，但其口感较好，比较适合儿童患者；头孢呋辛是可静脉及口服使用的第二代头孢菌素，国外指南推荐其用于青霉素敏感的肺炎链球菌导致的社区获得性肺炎。

    第三代头孢菌素

    随着1981年美国FDA批准头孢噻肟的使用而登上历史舞台，头孢哌酮、头孢他定、头孢唑肟、头孢曲松相继问世。此类头孢维持了之前头孢类抗生素低毒性的特点，其抗葡萄球菌活性低于第一代头孢菌素，但对革兰阴性菌抗菌谱广，抗菌活性更强。头孢克肟是第三代头孢菌素中的可口服者；头孢噻肟和头孢唑肟具有抗脆弱拟杆菌和其他厌氧菌活性；头孢哌酮和头孢他定是头孢菌素中少有的具有抗铜绿假单胞菌活性的抗生素。

    第三代头孢菌素与第一代、第二代相同，都不具有抗肠球菌、单核李斯特菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌活性。第三代头孢菌素作为医院内感染和某些社区感染（如中枢神经系统、尿路、肠道）的用药选择，至今仍具有重要意义。

    第四代头孢菌素

    如头孢吡肟等，其抗菌活性与第三代头孢菌素相似，但抗菌谱有了进一步扩大。对革兰阳性菌、革兰阴性菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌、嗜血杆菌属、奈瑟淋球菌属、葡萄球菌及链球菌（除肠球菌外）都有较强抗菌活性。对β-内酰胺酶稳定，用于治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。

    大量研究显示，根据PK/PD原理制定给药方案，可以更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果。头孢菌素属于时间依赖抗菌药物，即抗菌作用与药物在体内浓度大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。

    对此类药物应提高T＞MIC来增加临床疗效，特别是在其高于4MIC浓度持续时间更对预后具有重要意义。为达到这一用药目标，可通过增加每次给药剂量、增加每日给药次数、增加静滴时间甚至持续输注药物来实现。因此，多数头孢菌素在临床上使用时，不仅要给予足够的单次剂量，还应增加给药次数才能达到要求。

    按照美国CLSI M100-S24折点判断标准推荐，以头孢他定为例，大肠杆菌敏感折点的判断基础是至少1 g，每8 h 1次静脉给药；对于重症感染，甚至应增加到2 g，每8 h 1次静脉给药。但临床上普遍的用药模式是1——2 g，每12 h 1次，这不仅难以产生预期的疗效，更可能带来细菌的选择性耐药。

    综上，在将头孢菌素作为抗感染治疗选择时，应充分考虑其PK/PD特点、感染严重程度、感染部位并结合患者基础疾病情况选择适当的给药剂量和给药频次。

    头孢菌素与细菌耐药

    抗菌药物过度使用以及随之而来的细菌耐药问题已经发展成为世界性难题。革兰阳性菌中耐万古霉素肠球菌（VRE）、苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌是威胁严重的耐药菌，不过，近年来，治疗金黄色葡萄球菌和VRE的新型抗菌药物问世在一定程度上缓解了治疗选择的压力。

    相对而言，医疗环境中多重耐药革兰阴性菌导致的感染对患者健康威胁更大，而这与头孢菌素，特别是第三代头孢菌素的过度使用有很大关系。

    细菌对第三代甚至第四代头孢菌素耐药的主要机制是产ESBLs，除此以外还包括AmpC酶和金属酶。ESBLs 是指细菌在持续的各种β-内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的β-内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他定、头孢噻肟、头孢吡肟等三代及第四代头孢菌素，以及氨曲南等单环β-内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的β-内酰胺酶被称为ESBLs。

    一些临床调查显示，院内大肠杆菌产ESBLs的菌株已经达到40%——50%，肺炎克雷伯也已达到30%——40%。当我们进行革兰阴性杆菌的治疗时，特别是经验治疗时，应考虑其ESBLs细菌耐药问题，如果预期感染部位的致病菌对拟选用的抗菌药物耐药性＞20%，则应避免用药，而选择其他适当的抗生素。

    专家寄语

    头孢菌素是临床应用非常普遍的一类抗菌药物，特别是对于社区感染，即使在细菌耐药的背景下，在我国广大基层医院仍具有无可替代的治疗地位。在“医改”不断深化的背景下，头孢菌素良好的卫生巾济学价值更是不可忽视的。

    为更好地使用头孢菌素，临床上需要重视的是规范化用药：不盲目做用药前无意义的皮试，重视患者既往用药过敏史特别是青霉素过敏史；在避免抗菌药物过多使用的前提下，对每一个需要治疗的患者，给予合适的剂量、次数、疗程都是至关重要的。

    同时，为避免革兰阴性杆菌耐药性的过快产生，适度控制第三代头孢菌素的应用是值得的，对缓解碳青霉烯类抗菌药物耐药压力也是有益的。