血栓性微血管病以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。临床分为两大类：溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。

    溶血性尿毒症综合征以儿童为主，肾功能损伤更为明显，血栓性血小板减少性紫癜主要发生于成人，神经系统症状突出。多种病因可以导致血栓性微血管病的发生，如感染（大肠埃希杆菌O157:H7、人类免疫缺陷病毒多见）、药物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（恶性高血压、肿瘤、造血干细胞移植术后等）。虽然病理上血栓性微血管病的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不尽相同。下面就近年来血栓性微血管病的诊治进展作一介绍。

    一、血栓性微血管病临床特征

    血栓性微血管病主要为微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏及中枢神经系统损害。末梢血涂片有破碎红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。90%以上的溶血性尿毒症综合征发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿；而血栓性血小板减少性紫癜肾脏损伤较轻，80%——90%的血栓性血小板减少性紫癜仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。

    典型溶血性尿毒症综合征出现神经症状相对较少，而血栓性血小板减少性紫癜多见。约98%血栓性血小板减少性紫癜可出现发热，溶血性尿毒症综合征发热则少见。溶血性尿毒症综合征分为典型和非典型两类，典型的溶血性尿毒症综合征主要与大肠埃希杆菌O157:H7感染有关，常见于婴儿和儿童。

    非典型溶血性尿毒症综合征与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即因子H、因子I和膜辅助因子缺乏或存在自身抗体。血栓性微血管病的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查，检测ADAMTSl3活性有利于鉴别诊断。

    血栓性微血管病的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板积聚和红细胞破裂。

    由于这种溶血过程是非免疫介导的，因此Coombs试验阴性。若Coombs试验阳性，则提示可能有自身免疫参与溶血反应，如系统性红斑狼疮。另外，血清乳酸脱氢酶升高反应溶血和（或）组织缺血，并用来检测疾病活动。

    二、血栓性微血管病肾脏病理特征

    光镜下，血栓性微血管病组织学特点主要表现肾小球毛细血管内皮细胞增生肿胀，内皮细胞与基底膜分离，内皮下间隙增宽，导致毛细血管外周袢呈“双轨样”改变或明显分层。可伴阶段性纤维素样坏死和毛细血管内微血栓形成，使袢腔狭窄或完全阻塞并导致肾小球缺血。

    肾血管的病变对血栓性微血管病有特殊的病理诊断价值，细动脉或人球小动脉内皮细胞增生和肿胀，基底膜内疏松层增宽，管腔狭窄，是本病的常见的较轻的血管病变，细动脉的纤维素性血栓形成是进一步发展和较特异的病变。

    间质病变和血管病变相一致，轻重不一，急性期表现为肾小管上皮细胞变性、坏死，肾间质水肿，可见单核细胞浸润，重者可出现肾皮质大片坏死。慢性期主要表现为肾小管萎缩，间质纤维化。

    免疫荧光：根据导致血栓性微血管病的病因不同，有时可在肾小球毛细血管袢出现纤维素/纤维蛋白相关抗原沉积，有的病例可见IgM、C3分布于外周袢，IgG少见。

    间质动脉、小动脉壁和（或）内皮下也可见相关纤维素/纤维蛋白相关抗原沉积。电镜：肾小球内皮细胞增生肿胀，内质网增多、扩张，内皮下间隙增宽，呈现电子密度减低状态，有的病例在内皮下疏松区可见红细胞碎片、血小板。动脉与小动脉增宽的内皮下透亮区也可见上述病变。

    三、不同病因血栓性微血管病的特点及治疗

    1.典型溶血性尿毒症综合征：

    肠道感染产志贺毒素大肠埃希杆菌导致的溶血性尿毒症综合征首次被证实于1983年，主要见于5岁以下儿童，而后发病率下降，到老年再次升高。STEC溶血性尿毒症综合征（又被称为腹泻相关性溶血性尿毒症综合征）典型表现为血性痢疾后肾功能急剧下降。

    婴儿肺炎链球菌感染引起的溶血性尿毒症综合征病死率很高，即使治疗病死率仍约为25%.典型溶血性尿毒症综合征可由多种病毒感染引起，但主要与大肠埃希杆菌O15:m感染有关，但2011年在德国爆发的溶血性尿毒症综合征主要为大肠埃希杆菌O104:H4.

    一旦STEC黏附到肠黏膜分泌志贺毒素，志贺毒素进入血液，被白细胞运输到靶器官，志贺毒素主要与表达高亲和性globotriaosylceramide 3受体的肾小球内皮细胞结合并发挥细胞毒及促凋亡的作用，损伤内皮细胞，激活血小板、白细胞及凝血反应，最终导致溶血性尿毒症综合征。

    此外，有报道称肠出血性大肠杆菌尿路感染也可引起溶血性尿毒症综合征，可通过粪便及尿培养发现。因此，应予以重视。

    典型溶血性尿毒症综合征常可以自行缓解，故一般不推荐血浆治疗。儿童腹泻相关性溶血性尿毒症综合征以支持治疗为主，如输注悬浮红细胞、血小板等。当血红蛋白小于60 g/L时应输注悬浮红细胞。在有活动出血或进行有创检查时需输注血小板。止泻药物应慎用，因为可能会增加中毒性巨结肠的发生。

    研究认为应用抗菌素杀菌后可导致细菌已产生的志贺毒素大量释放而加重病情，因此对于是否使用抗菌素，目前没有统一的认识。对于成人散发的溶血性尿毒症综合征，目前最有效的治疗是输注血浆和血浆置换，可大大提高患者的生存率。

    2.非典型溶血性尿毒症综合征：

    通过近10年的研究，非典型溶血性尿毒症综合征被证实是一种补体旁路途径调节异常的疾病，4种旁路途径调节蛋白：因子H、膜辅因子蛋白、因子I和血栓调节蛋白以及两种C3转化酶蛋白因子B和C3,这些因子的缺乏或功能异常使补体系统异常激活，损伤内皮细胞，导致溶血性尿毒症综合征。

    非典型溶血性尿毒症综合征急性期病死率约为10%,进展为终末期肾病的患者大约为50%.对于非典型溶血性尿毒症综合征的诊断主要通过溶血性尿毒症综合征典型三联征的表现：肾衰竭、血小板减少和微血管病性溶血性贫血（可找到破碎红细胞），但是注意要与典型溶血性尿毒症综合征相鉴别。

    近期未出现腹泻或是近期有腹泻，但是有以下表现之一者也考虑为非典型溶血性尿毒症综合征：年龄<6个月、起病隐匿、溶血性尿毒症综合征复发、之前怀疑溶血性尿毒症综合征、发病前有不能解释的贫血、溶血性尿毒症综合征患者器官移植后以及有溶血性尿毒症综合征家族史者。总之，起病隐匿、临床表现波动性大、实验室检查以及明显的高血压均提示非典型溶血性尿毒症综合征。

    血浆疗法是目前治疗非典型溶血性尿毒症综合征的一线方案，血浆疗法包括血浆置换和血浆输注。血浆置换治疗不仅能补充ADAMTSl3酶的缺乏，补充正常止血所需的血管性血友病因子（vWF）还能清除ADAMTS13抑制剂，清除超大分子vWF多聚体，而且能去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的细胞因子或自身抗体，因而可有效缓解症状。

    血浆置换越早越好，在诊断的24 h内进行。每次置换1.5倍血浆容量（60——70 ml/kg）或使用新鲜冰冻血浆。起始2周应至少置换5次/周，而后改为3次/周，置换2周。平均血浆置换次数为7——16次。

    评估非典型溶血性尿毒症综合征缓解标准：血小板升高至正常、无破碎红细胞、LDH恢复正常至少两周，同时应注意肾小球滤过率、是否有蛋白尿和高血压。如果无法进行血浆置换，在患者无容量过负荷或高血压的情况下给予血浆输注（首次30——40 ml/kg而后改为10——20 ml/kg）。

    虽然，非典型溶血性尿毒症综合征患者血小板减低，但是输注血小板会加重血小板聚集和微血栓形成。因此，一般禁止单独输注血小板。

    新近有文献报道，血浆置换结合肝肾移植可以纠正补体异常以及防止肝脏合成因子缺陷患者的溶血性尿毒症综合征复发，已经取得了良好效果。Eculizumab是补体蛋白C5的单克隆抗体，可以阻断补体激活的最终途径。

    目前主要用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿。2009年首次有eculizumab用于治疗成人。肾移植后非典型溶血性尿毒症综合征及先天性非典型溶血性尿毒症综合征有效的报道。也有研究表明，eculizumab对于复发性非典型溶血性尿毒症综合征及肾移植患者中非典型溶血性尿毒症综合征的复发均有疗效。

    因此，eculizumab被认为是自血浆疗法治疗非典型溶血性尿毒症综合征后的突破性发现。有国外学者总结文献报道，对24例非典型溶血性尿毒症综合征患者（其中19例对血浆治疗抵抗，3例血浆治疗依赖，另外2例eculizumab作为首选治疗）使用eculizumab治疗，其中21例非典型溶血性尿毒症综合征患者达到完全缓解，并且快速、完全缓解非典型溶血性尿毒症综合征的血液及肾外症状。但其确切疗效还需要大样本的随机对照研究证实。

    3.血栓性血小板减少性紫癜：

    血栓性血小板减少性紫癜是血栓性微血管病的一种，病死率很高，在非治疗情况下，病死率可达到90%.近年来，由于血浆置换的广泛应用，其病死率降低到10%.随着对血栓性血小板减少性紫癜的不断研究，发现其发病机制与缺少vWF剪切酶（又被称为ADAMrSl3）有关。

    当缺乏ADAMTS13时，不能将超大分子的vWF裂解为小分子，在血流剪切力的作用下vWF逐渐舒展延长，可导致血小板聚集，进而形成微血管血栓。

    先天性血栓性血小板减少性紫癜主要是由于编码vWF剪切酶（vWF-CP,ADAMTS13）基因的纯合或复合杂合突变导致ADAMTS13的严重缺陷所致。而获得性血栓性血小板减少性紫癜即是因为体内存在抗，ADAMTSl3的自身抗体，使ADAMrSl3减少所致。

    血栓性血小板减少性紫癜通常起病隐匿，临床表现主要有五联征：血小板减少、微血管溶血、神经系统症状、急性肾衰竭及发热。神经系统症状主要包括头疼、性格改变、认知功能降低、短暂性脑缺血发作、痉挛和意识障碍，后者是预后不良的标志。

    但是并不是所有症状都会同时出现，如约35%的患者不会出现神经症状。目前诊断仍然依赖典型临床表现及实验室检查，ADAMTS13的检测有助于明确诊断，监测疾病活动情况及指导治疗。

    确诊血栓性血小板减少性紫癜后应尽快进行血浆置换，最好在4——8 h内，血浆置换可以补充大量ADAMrSl3,清除抗√气口AMTSl3抗体或大分子vWF.血浆置换治疗前3天每天给予1.5倍血浆容量进行置换，而后改为每天1倍血浆容量置换，至少维持到完全缓解（血小板>150×109/L）后2 d可停止。

    给予血浆疗法后，血小板计数在第二或第三天开始升高，一般1周后恢复正常。神经系统症状首先好转，贫血纠正相对缓慢，肾功能恢复最晚，是否能恢复到正常肾功能也无法预测。

    对于血浆置换4——7 d血小板数量仍不增高或是血小板数量先增高后下降者或新出现神经或心脏缺血症状者，需要在血浆置换的同时使用高剂量的糖皮质激素如甲泼尼龙1 g/d静点3 d,也可以给予利妥昔单抗375mg/M,每周一次，共4次。

    目的为尽快抑制体内免疫反应。强化血浆疗法如1天2次血浆置换，主要应用于严重TrP患者。若没有条件立即进行血浆置换，可先输注大量血浆直到可进行血浆置换。血浆置换逐渐减量或是减少频率并没有被证实能减少复发率。

    应注意的是静脉输注浓缩血小板来纠正血小板减少往往适得其反，可减低患者生存率并延迟患者的恢复，只有存在危及生命的出血时才考虑应用血小板。可是国外有学者认为，尽管血栓性血小板减少性紫癜患者应谨慎进行血小板输注，适当使用可以预防或治疗血栓性血小板减少性紫癜患者的溶血症状，但严重的血小板减少症不适宜于血小板输注。

    接受血浆置换后，80%获得性血栓性血小板减少性紫癜的患者可治愈，然而仍有30%——40%的血栓性血小板减少性紫癜患者可能会复发，需继续血浆疗法。血浆置换对10%的患者无效，这些患者治疗需强化血浆疗法和（或）免疫调节疗法。

    糖皮质激素适用于体内存在有抗ADAMTSl3抗体的ADAMrS13严重缺乏患者，因为免疫抑制剂可以抑制自身抗体与ADAMrS13结合，保持ADAMTS13的活性。而对于ADAMrS13缺乏不严重、药物导致的血栓性血小板减少性紫癜患者，不推荐使用糖皮质激素治疗。

    B淋巴细胞表面CD20的单克隆抗体利妥昔单抗，可以清除产生抗ADAMrSl3抑制性抗体的B细胞及递呈抗原致活化T细胞的B细胞。

    2011年Machin对40例急性血栓性血小板减少性紫癜每周给予利妥昔单抗375mg/m配合血浆置换及糖皮质激素。经过治疗后，相比未使用利妥昔单抗治疗的患者，利妥昔单抗组患者复发率显著低于对照组（10%VS 57%），中位复发时间延长（17——31月V8 3——60月，P=0.0011），并且相比对照组，未发现有不良反应及副作用。

    因此，配合使用利妥昔单抗治疗血栓性血小板减少性紫癜是安全有效的。在上述治疗效果不好的情况下，可以增加其他免疫抑制剂如长春新碱、环磷酰胺、环孢素等。

    总之，血栓性微血管病临床诊断一经成立，应根据不同的类型给予相应的治疗，目前公认的是血栓性血小板减少性紫癜、成人及非典型溶血性尿毒症综合征患者使用血浆疗法，肾衰竭患者可行血液净化治疗，以维持内环境的稳定，并去除可能的病因，以降低死亡及长期后遗症的危险。