第49届欧洲糖尿病研究协会年会(EASD2013)于9月23-27日在西班牙巴塞罗那召开。以下是英国伯明翰阿斯顿大学临床科学教授CliffBailey在Medscape网站上发表的有关新型降糖药物钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的视频讲座译文。

    大家好！我是英国伯明翰阿斯顿大学临床医学教授CliffBailey。我很高兴和大家谈谈钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂这一新型疗法治疗2型糖尿病患者高血糖的研究情况。
 

    我们需要治疗2型糖尿病的新疗法吗?

    你很可能会有这种疑惑：我们已经有了多种可供选择的2型糖尿病治疗方法，为什么还需要新疗法?

    我想要说的是，糖尿病是一种具有多种发病机制、异质性和渐进性的疾病。这意味着在不同的个体，有很多不同的因素促进2型糖尿病的发生发展，且这些因素在病情进展的不同阶段起着不同程度的作用。因此，针对病情进展不同时期的不同因素，我们需要不同的治疗方法以及多样化的联合治疗方式。

    2型糖尿病的血糖控制是一个重要问题。血压和血脂的控制也非常重要。我们现在有很充分的证据表明，在2型糖尿病患者确诊后，早期给予良好的血糖控制非常重要;从长远来看，早期血糖控制可以减少2型糖尿病并发症的发生和严重程度，并减少大血管风险。基于此，我们也需要在疾病的不同阶段使用多种治疗来控制高血糖。

    SGLT2抑制剂如何用——SGLT2抑制剂适合用于哪个阶段?

    首先，让我们来看看这类药物的作用机制。SGLT2抑制剂主要作用于肾脏近端小管钠葡萄糖转运体2。通过抑制这些转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，因此葡萄糖能经过肾单位、Bellini管和输尿管，最后经由尿液排出，从而清除尿液中过量的葡萄糖。这一类型治疗改变了我们对于尿糖的认知，即尿糖不仅仅是一个血糖控制不佳的标志。通过增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖，可以达到控制高血糖的目的。

    抑制SGLT2在历史上并不是完全未知的，只是当时还不知道SGLT2这一转运体的存在。追溯到19世纪，人们已证实苹果树皮富含一种名为根皮苷的物质，随后证实根皮苷可以促进葡萄糖从尿中排出。在20世纪80年代，根皮苷常作为一种非胰岛素依赖型机制来控制血糖。对该分子进行化学处理使其具有稳定性和选择性，进而主要作用于葡萄糖再吸收的主要转运体SGLT2并抑制这种转运体，使更多的葡萄糖通过尿液排出。

    我们当前使用的治疗2型糖尿病的大多数药物，或增强胰岛素的分泌或减少，或对抗胰岛素抵抗，或替代胰岛素。抑制SGLT2与上述药物治疗的主要区别是，它不依赖于胰岛素，所以我们可以在2型糖尿病进展的不同阶段使用。

    目前有几个SGLT2抑制剂正在研发中。dapagliflozin（达格列净）已经在欧洲获得批准，canagliflozin获得美国批准。还有其他处于研发阶段的”flozins”药物，所以这一类全新药物有多个品种。

    SGLT2抑制剂在2型糖尿病的任何阶段均可使用，其疗效如何?

    因为其不依赖于胰岛素的作用机制，在原则上，应该能够用于2型糖尿病自然病程的任何阶段。让我们来看看相关试验及其结果。包括目前已经详细研究的药物(dapagliflozin和canagliflozin)和其他flozins类药物(例如，empagliflozin)的现有数据，我们可以看到所有试验中该类药物均降低患者的HbA1c水平。大多数病例降低幅度略小于1%，偶尔降幅更大。然而，需要指出的是这些试验中受试者基线HbA1c水平为8%或更低，所以使用药物后HbA1c能降低至7%。对于基线HbA1c更高的受试者，相应的HbA1c降幅更大，就像很多降糖药物一样。

    每天约50-100g葡萄糖从尿液中排出。如果按照1g葡萄糖约4卡路里热量，这意味着每天从尿中排出200至400卡路里的热量，所以我们可以推测，增加尿糖排出能降低体重。大多数2型糖尿病患者超重或肥胖，因此减肥对2型糖尿病患者是有益的。通过数据，我们观察到从尿液中排出的葡萄糖所含的卡路里总量——相当于6个月内减少2-3kg体重。就像对HbA1c值的影响一样，SGLT2抑制剂对体重的影响持续存在，1年甚至2年的研究也观察到降低体重的效应，很快我们将有3年随访数据公布。总之，SGLT2抑制剂兼具降低血糖和减少体重的疗效。

    尿液中排出的葡萄糖也将产生少量的渗透性利尿作用，每天200-400ml。尽管对于一个普通人的每日尿量而言，这个量相当有限，但对于血压较高的患者，它可能有降低血压的作用。研究显示，收缩压(血压140mmHg或更高)升高的患者，用药后收缩压降低5mmHg，舒张压降低约2mmHg。但对于血压处于正常下限的患者，SGLT2抑制剂对血压的影响非常小，未见低血压发生。其机制可能比渗透性利尿剂更复杂，我们还需要进一步的研究。

    SGLT2抑制剂的安全性和耐受性——从试验中我们可以了解哪些信息?

    单用药物或与不导致低血糖的药物联合使用，不会增加低血糖的风险。当然，与可导致低血糖风险的药物例如磺脲类药物和胰岛素联用时，仍然存在低血糖的风险。但尽管如此，无论合并使用了其它什么药物，SGLT2抑制剂是作为单药治疗或是与二甲双胍、磺酰脲类、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂或胰岛素联合使用，我们仍可观察到降血糖作用。低血糖的风险可被控制，这可由药物作用机制来解释。由于血液中葡萄糖水平下降，可供利用的葡萄糖量下降，所以被重吸收的量往往会下降，因为SGLT2和SGLT1(位于近端小管更远端)能够再吸收大部分葡萄糖。

    葡萄糖通过尿液排出也可引起感染的风险。尿糖阳性的2型糖尿病患者生殖器感染，如鹅口疮更多见。这是值得注意的，SGLT2抑制剂可能不适合有这类病史的患者。大多数患者通常不发生感染，或者是轻度感染，如果早期识别是可以控制的。尿路感染也是如此。试验发现SGLT2抑制剂使葡萄糖从尿液排出时，小幅增加尿路感染的发病率。没有导致低血压的证据，虽然SGLT2抑制剂导致渗透性利尿，但没有导致脱水的证据，当然在体液减少的患者不宜使用这类药物。

    SGLT2抑制剂治疗需要足够的肾功能

    SGLT2抑制剂依赖于足够的肾功能。需要足够的肾小球滤过使葡萄糖进入近端肾小管，然后抑制其重吸收。肾小球滤过功能下降，疗效可能会下降；因为这个原因，对于肾小球滤过率很低的患者，SGLT2抑制剂治疗是不适用的，其效能不够。另外，晚期2型糖尿病患者通常合并慢性肾脏病，所以在选择SGLT2抑制剂治疗时需要认真考虑。

    总体来说，SGLT2抑制剂作为一个非胰岛素依赖型药物，可以用于早期患者现有单药治疗的附加药物。如果肾功能尚可，SGLT2抑制剂可发挥降血糖作用，降低体重或预防体重增加，可能在某种程度上降低血压。SGLT2抑制剂联合胰岛素，可以轻度或显著减少胰岛素的用量，减少或避免胰岛素剂量滴定的需要。SGLT2抑制剂可在糖尿病任何阶段与其他治疗联合使用以帮助控制高血糖，前提是患者的肾功能尚可。