费城一研究者从一篇回顾性综述中得出结论：肺纤维化（IPF）患者予质子泵抑制剂（PPIs）治疗后生存期显著延长，这为"质子泵抑制剂使肺纤维化（IPF）患者获益"再增一篇文献支持。

    在没有进行肺移植手术的情况下，使用质子泵抑制剂治疗组平均存活3.4年，而未接受质子泵抑制剂治疗组平均存活1.4年。无胃食管反流（GER）史及质子泵抑制剂用药史的患者，应用抗反流药治疗可获得更大的益处。

    可能的受益机制

    随后的实验室研究提出了一种可能的受益机制，质子泵抑制剂除抗反流作用外，还可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH），而DDAH可以调节肺纤维化（IPF）患者成纤维细胞的一氧化氮合成酶（NO合酶）活性。

    来自美国斯坦福大学的医学博士Lawrence Ho在美国胸腔学会国际会议上说："我们的研究证实了之前的文献结果，抑制胃食管反流是肺纤维化（IPF）存活改善的一个独立预测因子。我们发现，质子泵抑制剂可提高无胃食管反流症状及质子泵抑制剂用药史的肺纤维化（IPF）患者的生存期。"

    二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）可诱导肺纤维化（IPF）患者病灶处上皮细胞和成纤维细胞NO合酶的合成增加，而我们发现质子泵抑制剂可抑制DDAH的活性。他补充说："这些结果表明质子泵抑制剂在肺纤维化（IPF）患者身上的一种全新的抗纤维化及促生存的机制。"肺纤维化（IPF）患者GER发病率较高的原因仍未明确，反流促进微粒的慢性吸入被认为有可能是有助于肺纤维化(IPF)发病的原因。

    以往的相关研究

    在一个小规模的临床研究中，食管pH值24小时监测显示，即使对胃食管反流进行治疗，仍有2/3的肺纤维化（IPF）患者存在胃酸异常反流。

    一些研究已表明，治疗胃食管反流（GER）与改善肺纤维化（IPF）的预后相关，包括X线纤维化评分低、改善生存、稳定或改善肺功能。

    Ho说道："该生存获益存在于被诊为胃食管反流（GER）和存在GER症状的肺纤维化（IPF）患者，这会让我们认为药物是用于治疗GER的。" 他补充说："然而，除外GER患者，一些证据已经证明肺纤维化（IPF）患者的生存获益可用非反流机制解释。"

    研究详情

    为了增加临床数据，并探讨肺纤维化患者应用GER药物获益的潜在机制，Ho和他的同事研究了2003至2007年间斯坦福大学被诊为肺纤维化患者的医疗记录及5年随访数据（或直到出现肺移植或死亡的主要终点）。他们排除了FEV1/FVC值≤0.70或除外肺移植或死亡原因，质子泵抑制剂用药史不超过1年者。

    该研究确定了131名患者，其中85人服用质子泵抑制剂和46不服用质子泵抑制剂,质子泵抑制剂组和非质子泵抑制剂组间临床和人口学特征差异并不显著。然而，非质子泵抑制剂治疗组和质子泵抑制剂治疗组的无肺移植存活率差异显著（P = 0.018）。

    一项5年生存率分析表明：近60%的质子泵抑制剂用药者5年后依然存活，而没有接受抗反流治疗者5年后存活为35%（P = 0.013）。当仅对无GER病史及质子泵抑制剂用药史者进行分析时，超过60%的质子泵抑制剂用药者（5年后依然存活）生存获益仍然存在（P = 0.013）。

    Ho及其同事进行了一项关于质子泵抑制剂治疗受益者（不存在胃食管反流病症状和质子泵抑制剂用药史）的观察，以探索"抑酸是获益的原因"的另一解释。最近的临床前期研究表明：DDAH和iNOS在肺纤维化患者病灶的上皮细胞和成纤维细胞中高表达。 在肺纤维化小鼠模型中iNOS和DDAH抑制剂可减轻肺纤维化的许多症状。

    机制解释

    Ho认为DDAH促进了内源性iNOS抑制剂--非对称二甲基精氨酸（ADMA）的代谢。在正常条件下，在iNOS的调控下L-精氨酸进行亚硝化后产生活性氮（RNS）和活性氧（ROS）。 ADMA通过与NOS竞争性结合从而抑制iNOS活性。而在肺纤维化患者，DDAH活性增加，破坏了由ADMA调控的iNOS抑制，导致RNS和ROS的合成增加。

    Ho说："iNOS产生自由基通过修改细胞信号通路，以促进局部炎症，增加异常细胞繁殖，加快基质降解的方式，加剧已存在功能障碍的肺内环境恶化。"他补充说："将捐赠者肺组织和肺纤维化患者肺组织比较可看出DDAH局限于肺纤维化患者的成纤维细胞中，与捐赠者的肺组织相比，肺纤维化患者肺组织中DDAH和iNOS水平均高出前者三倍。"

    在肺纤维化小鼠模型中，予选择性DDAH抑制剂治疗可使肺裂解酶的活性下降。纤维化评分明显下降和肺功能改善取决于肺的顺应性。

    应用高通量药物筛选系统，Ho和他的同事们证实，质子泵抑制剂是DDAH的强效抑制剂，并发现在质子泵抑制剂类药物中兰索拉唑是最活跃的DDAH抑制剂。与进行载体处理的动物相比，应用兰索拉唑治疗5周后的小鼠，其血浆ADMA持久性增加20%至30%.

    这些研究还表明，抑制DDAH的质子泵抑制剂可清除转化生长因子-β通路（抑制胶原蛋白的生成）中的异常信号。

    听众的疑问

    在介绍成果后的讨论中，一名不明的身份观众说，"关于PPIs提高肺纤维化（IPF）患者生存期的报告，我有一个小问题，我不认为你已经证明，而是表明了PPI的应用和生存期提高之间存在联系。我很想知道可解释这种联系的混杂因素，例如，促使应用PPI的因素，如肥胖，非甾体类抗炎药的使用，伴随疾病等等。