随着结直肠癌在全球范围内的发病率逐渐提高，目前临床上有大量Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者需要治疗。根据2015年最新的NCCN指南，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者均应接受规范的根治性切除术，包括CME或者TME.既往的经验认为，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者应在术后接受辅助治疗，但对于这类患者的辅助治疗决策仍存在较大的争议。本文将就Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗对象及化疗方案的选择、放疗在直肠癌中的作用及分子靶向药物的辅助治疗地位进行探究，在规范化治疗的基础上深入探讨个体化治疗的临床决策，并借此为临床医师提供Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的建议。

    Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗对象的选择

    总体而言，进展期结直肠癌患者均应在行根治术后接受辅助化疗，但目前针对Ⅱ期结肠癌患者是否需行术后化疗存在较大争议。在2015年ASCO会议上，来自加拿大的Brandon Matthew Meyers发表了一篇meta分析，该研究纳入了25项有关Ⅱ期结肠癌化疗的RCT研究。经统计，Ⅱ期结肠癌患者术后行辅助化疗并不增加总生存期。但亚组分析中行5-FU静脉高浓度快速推注的患者可在总生存期及无病生存期中获益。尽管如此，是否对Ⅱ期结肠癌患者行辅助化疗仍值得商榷。目前，NCCN指南推荐低风险的Ⅱ期结肠癌病人可不进行术后辅助化疗。2004年的ASCO建议指出，Ⅱ期结肠癌患者的危险因素主要包括：①肿瘤黏附或侵犯至邻近脏器（T4）；②病理显示肿瘤低分化；③肿瘤浸润淋巴管；④肿瘤神经浸润；⑤肿瘤引起肠梗阻；⑥肿瘤所致局限性穿孔；⑦切缘阳性或可疑阳性；⑧手术标本淋巴结<12个。一般认为，只要存在上述一项危险因素均应被列为高风险患者，进而需要接受辅助化疗。而随着对结直肠癌分子分型的进一步认识，基因层面的预后指标不断涌现，其中微卫星不稳定性（microsatellite Instability MSI）占据重要地位。约有20%Ⅱ期结肠癌患者表现出DNA错配修复（DNA mismatch repair,MMR）基因的缺失，而MMR的缺失往往表现为MSI.研究显示，具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）的Ⅱ期结肠癌患者预后良好，出现转移的可能性小，可不用接受辅助化疗。不仅如此，该类患者接受氟尿嘧啶单药化疗甚至是有害的。因此，对Ⅱ期结肠癌病人进行MSI分析是十分必要的。Richard G.Gery的团队选取了QUSAR研究中仅行根治术未行术后辅助化疗的病人，对这些病人联合检测了12个与结肠癌复发相关的基因并对结果进行了12基因复发评分（12-gene recurrence score）。该评分将患者术后复发风险分为低、中、高三个等级，随访发现这批患者3年复发率分别为12%、18%及22%.类似的，CALGB 9581的研究表明，12基因联合检测后的复发评分是Ⅱ期结肠癌病人术后复发的***危险因素，高风险患者的5年复发率达到了21%,而低风险患者仅为13%.除12基因检测外，Salazar R的团队采用ColoPrint芯片技术联合检测18个结肠癌基因，结果显示低风险患者的3年无复发生存率明显优于高风险患者（91% vs 73%）。来自德国的Robert Rosenberg团队则发现，经ColoPrint鉴定，73.3%的Ⅱ期患者复发风险低。低危患者5年无远处转移生存率为94.9%,而高危患者则为80.6%.多变量分析表明，在预测远处转移进展方面，采用ColoPrint技术的检测结果是唯一有意义的参考因素。

    综上所述，Ⅲ期结肠癌及Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者均应在根治术后接受辅助化疗，而Ⅱ期结肠癌患者则需接受规范化的评估，这要求：①病理科出具详细的病理报告：报告要求包括肿瘤的浸润深度、分化程度、有无淋巴管浸润、有无神经浸润、淋巴结总数及阳性数以及切缘的病理；②结合病理报告及患者的临床表现，对低危患者应加做MSI检测，但由于MSI-H患者接受5-FU化疗获益降低，对所有Ⅱ/Ⅲ期患者检测MSI也是有理由的；③部分有条件的医院可加做12基因或者18基因联合检测评估术后复发风险。基于上述3个层面的检测，对Ⅱ期结肠癌患者的复发及转移风险进行全面评估，从而筛选出部分复发低危患者，这类患者可不接受辅助化疗。

    Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗方案的选择

    目前针对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗方案主要有五种：FOL**、CapeOX、FLOX、5-FU/LV及单药卡培他滨。其中，FOL**根据给药剂量及时间的不同，现又衍生出诸如mFOL**4、mFOL**6等不同方案。其中mFOL**6方案由于其良好的临床效果，更受临床医师的推荐。根据目前临床试验的结果，上述化疗方案均能改善高危Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者预后。MOSAIC试验比较了FOL**方案和5-FU/LV方案的化疗效果。结果表明，接受FOL**方案化疗的患者，其5年无病生存率及6年总生存率均高于接受5-FU/LV的患者，这种效应在Ⅲ期结肠癌患者中更加显著。针对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的ADORE试验同样表明，对于行新辅助治疗的直肠癌患者，术后接受FOL**方案化疗的患者3年无病生存率更高（71% vs 62.9%,P=0.047）。类似的，FLOX方案在4年无病生存率上优于5-FU/LV,但两者中位随访7年后的总生存率并无明显差别，而3/4级不良反应在FLOX组的发生率更高。一项来自希腊的Ⅲ期RCT比较了FOL**和XELOX作为结直肠癌患者的辅助治疗方案的疗效。研究纳入414例患者，主要终点为DFS.FOL**组和CapeOX组的3年无病生存率和总生存率均无明显差异（DFS:79.8% vs 79.5%,P=0.78;OS:87.2% vs 86.9%,P=0.84）。研究证实，在高危结直肠癌患者中，FOL**方案和CapeOX方案无明显差异。在化疗时机上，现推荐术后4周内即开始第一次化疗，因为患者接受首次化疗每延迟4周，总生存率就将降低14%.上海复旦大学的研究团队则更进一步探究了术中门静脉化疗联合辅助化疗对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的效果，研究提示，术中门静脉化疗联合术后的mFOL**6方案较原辅助治疗方案可能可以进一步降低Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者远端转移发生率，并延长患者无病生存期。

    鉴于化疗药物的毒性，尽管目前有上述5种化疗方案供临床医师选择，但制定老年患者的化疗方案仍应谨慎。以Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者为例，随着患者年龄的增加，其辅助化疗的完成率逐步降低，75岁以上患者中仅有不到一半的患者接受了完整的辅助化疗。研究表明，老年患者接受5-FU/LV方案化疗与年轻患者相比，其无进展生存率、无病生存率及总生存率类似。MOSAIC试验则比较了联用奥沙利铂对老年患者的作用，数据显示对70岁以上患者加用奥沙利铂并不提高其远期生存率。类似的，NSABP C-07的研究也获得了相同结论。

    综上所述，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的辅助化疗主要采用基于氟尿嘧啶及奥沙利铂的方案，术后早期（4周内）接受化疗能够使患者的预后获益。对于老年患者，加用奥沙利铂并不提高远期疗效，且部分老年患者无法耐受奥沙利铂的不良反应。因此，奥沙利铂在老年结直肠癌患者辅助化疗中的地位仍值得商榷。我们的快速康复试验（NCT01080547）表明，接受腹腔镜联合快速康复的患者能在术后早期接受化疗，且这类患者化疗完成率更高，这种优势在老年患者中尤为明显。这提示我们，一个科学的围术期措施能更好地提高辅助化疗的效益。

    放疗在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌辅助治疗中的作用

    尽管目前TME术式在直肠癌根治术中已广泛推行，但直肠癌本身的生物学行为仍决定了其具有较高的局部复发率。因此，放疗在直肠癌的辅助治疗中仍占据重要地位。然而，术前放疗和术后放疗究竟哪种治疗方式能使Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者获益更多仍没有定论。2004年，德国的CAO/ARO/AIO-94临床试验比较了Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者接受术前放疗和术后放疗的效果。试验结果显示在5年局部复发率上术前放疗组显著优于术后放疗组（6% vs 13%,P=0.006），且接受术前放疗的患者在治疗相关毒性上也存在优势（27% vs 40%,P=0.001）。这批患者随访10年后的数据显示，两组总生存率无明显差异（59.6% vs 59.9%,P=0.85），而局部复发率在术前放疗组为7.1%,显著低于术后放疗组的10.1%（P=0.048）。除了在远期疗效上降低局部复发率外，目前认为，术前放疗在近期主要有以下4点优势：①术前放疗使得原发肿瘤降期，且更有利于保护括约肌；②富血供的肿瘤组织对放疗更加敏感；③术前放疗避免了术后放疗引起的小肠粘连，进而导致小肠陷入盆底；④行根治术时可以一并切除接受放疗的肠道，使吻合口更加安全。

    然而，并不是所有直肠癌患者都应该接受术前放疗。Gunderson LL的团队将直肠癌患者根据T及N分期将局部复发风险分为4组：①低危组：T1/2N0;②中危组：T1/2N1、T3N0;③中高危组：T1/2N2、T3N1、T4N0;④高危组：T3N2/T3N1/2.研究显示，低危及中危的直肠癌患者在总生存率及无病生存率上并不能因为放疗获益。因此，若能保证上述两类患者环周切缘阴性，则可不必接受术前放疗。Peeters KC及Kapiteijn E的团队总结了术前放疗效果最佳的直肠癌患者的特点：①已出现淋巴结转移；②环周切缘阴性；③肿瘤位于直肠低位（距肛5——10cm）。

    随着MRI技术在直肠癌术前评估中的应用日渐广泛，关于MRI评估环周切缘阴性的患者是否需要术前放疗引起了较大争议。我院自2014年起开展了一项临床试验，研究计划入组术前直肠MRI评估为环周切缘阴性的cT3N0、cT4aN0或cT1-4aN+的中位直肠癌及cT1-2N+的低位直肠癌患者。这些患者被随机分成2组：一组术前接受长程或短程放疗联合卡培他滨口服的新辅助治疗，术后再追加5个疗程卡培他滨单药化疗；另一组不接受术前放疗，先以TME术式完成直肠癌根治术。术后先评估病理环周切缘，若环周切缘阳性，则于术后3个月内行长程或短程放疗，并在术后4 周内加用CapeOX方案化疗；若环周切缘阴性，则不行术后辅助放疗，Ⅲ期患者接受CapeOX方案化疗，Ⅱ期患者中低度微卫星不稳定的患者则加用CapeOX方案化疗，微卫星不稳定性高的患者则无需追加术后化疗。本研究的主要终点为3年无病生存率。该项临床试验目前已在Clinical Trail上成功注册（NCT02121405），旨在探究进展期直肠癌患者接受MRI评估环周切缘后，是否可以使环周切缘阴性的患者免除术前放疗，随着研究的推进，我们将及时公布研究结果。

    在放疗方案选择上，目前主流的策略主要有2种：短程放疗（单次剂量5Gy,总剂量25Gy）和长程放疗（单次剂量1.8——2.0Gy,总剂量45——50Gy）。一项波兰的RCT研究将312名T3-4直肠癌患者随机分成2组，其中一组在术前接受短程放疗，并在4周内完成根治手术；另一组在术前接受长程放疗联合5-FU方案化疗，并在新辅助放化疗结束后4——6周再行根治手术。研究结果显示，尽管两组在保肛率上无明显差别（61% vs 55%），但短程放疗有更高的环周切缘阳性率（12.9% vs 4.4%）及更低的病理完全缓解率（1% vs 16%）。然而随访4年后，两组总生存率（67.2 vs 66.2%,P=0.96）、无病生存率（58.4% vs 55.6%,P=0.82）及局部复发率（9.0% vs 14.2%,P=0.17）并未见明显差异。另一项来自澳大利亚的临床试验纳入了326名由超声或MRI判定为T3N0-2M0的患者，该研究将这批患者分成2组：第一组患者接受短程放疗后一周内完成根治术，术后加用6个疗程辅助化疗；另一组患者行长程放疗联合口服氟尿嘧啶，术后加用4个疗程辅助化疗。结果显示：3年局部复发率在两组之间无显著性差异，但亚组分析显示长程放疗更有利于减少远端肿瘤的局部复发率。在远处复发率、无复发生存率、总生存率及迟发毒性上两组无显著性差异。Dutch试验随访10年的结果则证实，和不接受术前放疗的患者相比，术前短程放疗降低了10年内局部复发的概率，且对Ⅲ期环周切缘阴性的患者提高了近10%的总生存率。

    综上所述，术前辅助放疗能够降低高危进展期直肠癌患者的局部复发率，但如何通过术前影像学检查结果筛选出高危患者进行新辅助治疗仍值得探讨。在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者中，与传统长程放疗相比，术前短程放疗并未显示出明显的优势，相反地，短程放疗降低了放疗后环周切缘阴性率及术后病理完全缓解率。所以，目前并没有证据表明在疗效上短程放疗优于长程放疗，短程放疗的优势可能仅体现在其效益比上。在执行规范的新辅助放疗治疗Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者之前，仍需通过**指检及影像学检查对患者进行个体化的评估。

    分子靶向药物的辅助治疗地位

    目前，推荐用于结直肠癌治疗的分子靶向药物的作用靶点主要是EGFR及VEGFR.其中作用于EGFR的药物有西妥昔单抗及帕尼单抗；而作用于VEGFR的主要是贝伐珠单抗、雷莫卢单抗及阿帕西普。目前临床上在结直肠癌辅助治疗中应用较多的是西妥昔单抗及贝伐珠单抗，且上述两药均推荐用于转移性结直肠癌患者的辅助治疗。然而Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者是否也同样适用西妥昔单抗及贝伐珠单抗仍困惑着不少临床医生。

    NO-147临床试验探究了mFOL**±西妥昔单抗在Ⅲ期K-RAS野生型结肠癌患者中的作用。该研究纳入了2070名K-RAS野生型结肠癌患者，随机分组后分别给予12个疗程mFOL**和mFOL**+西妥昔单抗方案化疗。平均随访28个月后的结果显示：2组在3年无病生存率上没有显著性差异（74.6% vs 71.5%,HR 1.21,95%CI 0.98——1.49,P=0.08），而加用西妥昔单抗的患者3级及以上不良反应发生率显著高于单纯mFOL**治疗组（72.5% vs 52.3%,OR 2.4,95%CI 2.1——2.8,P<0.001），这一结果也导致西妥昔单抗联用组的化疗完成率更低（33% vs 23%,OR 1.6,95%CI 1.4——1.9,P<0.001）。类似的，PETACC-8试验比较了FOL**4±西妥昔单抗在Ⅲ期结肠癌患者中的预后。数据显示，不管是K-RAS野生型还是突变型的患者，联合西妥昔单抗并不增加3年无病生存率（HR 1.05,95%CI 0.85——1.29,P=0.66），而3级及以上不良反应如皮疹、腹泻、黏膜炎及输液反应等则显著增加。

    另外有3项***的临床试验则探究了贝伐珠单抗的辅助治疗地位。NSABP-C08研究显示，对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者，与单用mFOL**6方案相比，加用贝伐珠单抗并不提高无病生存期及总生存期。AVANT试验入组了来自34个国家330个中心的高危Ⅱ期及Ⅲ期结肠癌患者，研究将这批患者分成3组，分别接受FOL**4、FOL**4+贝伐珠单抗及XELOX+贝伐珠单抗的治疗。研究数据显示：针对Ⅲ期结肠癌患者，平均随访48个月后，3组患者在肿瘤复发、新发病灶及肿瘤相关死亡方面无明显差异，而联用贝伐珠单抗的患者并未在无病生存率及总生存率上显示出优势。对Ⅱ期结肠癌患者，研究则重点分析了联用贝伐珠单抗的安全性，结果显示联用贝伐珠单抗的患者化疗相关不良反应的发生率更高。2014的ESMO会议发表了QUASAR-2的研究成果，QUASAR-2试验旨在探索卡培他滨±贝伐珠单抗用于Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗的价值。1941例高危Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者（直肠11.6%），根治术后随机接受卡培他滨单药辅助化疗6个月或卡培他滨6个月+贝伐珠单抗1年的辅助化疗，试验为优效性设计，主要终点为无病生存率。数据显示，在安全性方面与其他贝伐珠单抗的试验类似，主要增加了高血压、蛋白尿、伤口愈合障碍的发生率。最终结果3年无病生存率试验组（卡培他滨+贝伐珠单抗）75.4% vs 对照组（卡培他滨）78.4%,（HR=1.06,P=0.5），3 年总生存率87.5% vs 89.4%（HR 1.11,P=0.3）。

    综上所述，在针对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗中，联用分子靶向药物如西妥昔单抗或贝伐珠单抗在长期生存率上并无显著优势，相反的，加用靶向药物的患者更容易出现化疗相关不良反应。尽管目前少有关于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者加用靶向药物的研究，但鉴于结肠癌与直肠癌在生物学行为上的一致性，我们也不建议进展期直肠癌患者接受辅助化疗时联用靶向药物。所以，在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者中，联用分子靶向药物的辅助化疗是不予推荐的。

    结语和展望

    结合NCCN指南及目前的文献，我们提出：①并非所有Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者均需在术后接受辅助治疗。结合规范的个体化评估，临床医师应综合患者的临床表现，病理诊断及疾病的分子分型，选取低危的Ⅱ期结肠癌患者。这类患者可不接受辅助治疗；②目前辅助化疗的方案有多种，但临床上最常用的仍是基于氟尿嘧啶及奥沙利铂的CapeOX及FOL**.对于老年患者，并不推荐加用奥沙利铂；③对于直肠癌患者，术前放疗能够提高患者的可切除率及保肛率，但针对Ⅱ/Ⅲ期患者短程放疗并未在疗效上展现优势；④作用于EGFR及VEGFR的分子靶向药物，在非转移性结直肠癌患者的辅助治疗中并不提高疗效，贝伐珠单抗对部分患者甚至有害，因此不应建议Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者加用分子靶向药物。上述建议也提示我们，在执行规范的辅助治疗前，需从多方面对患者进行个体化的评估。在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的辅助治疗中，规范化与个体化应是相辅相成的。

    尽管我们提出了Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的建议，但有部分问题仍待后续的临床试验解决：①结直肠癌患者的分子分型能否预测化疗的疗效从而改变辅助治疗的决策；②对于老年Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者，能否通过调整奥沙利铂的剂量改善预后；③术前MRI评估环周切缘阴性的直肠癌患者能否不接受术前放疗；④在联用西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者无效的情况下，是否会有新的靶向药物出现改变分子靶向药物在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗中的低位。⑤目前肿瘤的免疫治疗已出现大量新的进展，PD-1在结直肠癌中的应用也获得了欣喜的成绩，而免疫治疗是否能走向临床一线仍不得而知。上述这些问题仍需要后续大规模的临床试验进行深入探究。