慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在患病期间多次出现急性加重症状，会对其生活质量和预后带来极其不利的影响，同时也会增加疾病所带来的经济负担。尽管我们一贯认为，感染是引起急性加重的「元凶」，但近期的研究发现，COPD 急性加重的临床表现多种多样，临床表现的异质性决定了不同的治疗方案和预后。

    为此，来自西班牙塞维利亚大学的 Campos 教授等撰写了一篇综述，对支持 COPD 急性加重异质性的证据进行了探讨，考虑多种与分层相关的生物学和临床特征，提出了一个可用于指导治疗的双轴 COPD 急性加重分类方法，发表在近期出版的 Lancet Respir Med 杂志上。

    COPD 急性加重的异质性

    COPD 诊断、治疗、防止全球策略中，COPD 急性加重定义为一次以呼吸症状急性加重超出日常变异，需要改变用药方案为特征的急性发作。尽管该定义简单明了，却也包含了许多对患者个体病理生理学异质性、不同临床表现和治疗需求的未知。

    病理生理学差异

    COPD 患者呼吸道症状加重的原因众多：生理因素（炎症、水肿、感染），临床因素（心衰、肺栓塞、症状变化感知、用药依从性差）以及社会因素（缺乏家庭成员支持、社会经济地位较低）。患者的治疗方案应因急性加重的病因而异。因此，明确急性加重原因，并选择正确的治疗方案，是治疗 COPD 急性加重的首要问题。

    COPD 急性加重常被认为是已有疾病慢性炎症过程的突然爆发，但引起慢性炎症突然爆发的诱因常难以查明。Bafadhel 等进行聚类分析后发现了 4 中急性加重类型：细菌为主型，病毒为主型，嗜酸粒细胞为主型和少炎症型。每种类型在处于临床稳定期时，似乎都有其独特的炎症特征。随后 Gao 等也报道了类似的结果。

    不同的 COPD 急性加重的病理生物学机制存在差异，因此需要不同的治疗策略。实际上，已有多项研究提出了采用多种生物标记物来指导 COPD 急性加重抗生素和糖皮质激素治疗的方法。

    抗生素

    Anthonisen 等于 1987 年发表的研究认为，脓痰是 COPD 急性加重气道细菌感染的生物标记物。尽管这一临床表现的识别细菌感染的特异性低（15%），但敏感性高（95%），脓痰依然被推荐用于指导 COPD 急性加重的抗生素治疗。

    其他具有更好诊断效力、提示 COPD 急性加重期气道感染的生物标记物仍有待发掘。其中一个生物标记物为 C 反应蛋白（CRP），但其在识别 COPD 感染病原菌方面仍存在争议。一项小型研究发现，识别细菌感染型 COPD 急性加重的 CRP 临界值为 19.65 mg/L（特异性 84%，敏感性 78%）。

    另一种生物标记物为降钙素原。急性呼吸道感染的患者（不一定出现 COPD 急性加重）血清降钙素原浓度升高，抗生素治疗有效时可降至正常。此外，在此类患者中，降钙素原指导抗生素治疗可减少抗生素的应用和不良反应的发生。

    一项随机安慰剂对照研究发现，低降钙素原水平的 COPD 急性加重患者也可从抗生素治疗中获益。此外，降钙素原水平无法识别 COPD 急性加重究竟是由细菌、病毒还是非感染因素引起，但是对需要入住 ICU 治疗的 COPD 患者，在提示气道感染方面，降钙素原要优于 CRP。

    痰 IL-1β和血清 CXC 趋化因子配体 10 也被认为分别是细菌为主型和病毒为主型 COPD 急性加重的特异性标记物。然而，由于变异型大，临床难以检测，使得这些标记物尚无法进入临床应用。其他的生物标记物，如肾上腺髓质素前体和肽素，与院内死亡率相关，但识别 COPD 急性加重类型的作用尚不明确。

    糖皮质激素

    外周血嗜酸粒细胞增高（>2%，血循环嗜酸粒细胞）被认为是应用糖皮质激素治疗 COPD 急性加重的标记物。在概念验证研究中，Bafadhel 等研究发现生物标记物导向的治疗方案中，采用外周血嗜酸粒细胞计数来指导 COPD 急性加重的糖皮质激素治疗安全有效。

    骨膜蛋白为气道上皮细胞和肺成纤维细胞内 IL-4 和 IL-3 诱导的细胞外基质蛋白，是提示气道嗜酸粒细胞性炎症的最佳标记物。在哮喘患者中，骨膜蛋白可提示吸入糖皮质激素的治疗反应，但目前尚无研究评估其在 COPD 急性加重中的作用。

    呼出气一氧化氮（FeNO）水平似乎与病毒感染和痰嗜酸粒细胞升高相关，但是其与临床的联系相对较弱，静脉应用糖皮质激素无法降低 COPD 急性加重患者的 FeNO 水平。

    临床特征差异

    COPD 急性加重的临床表现多种多样。30 年前，Anthonisen 等依据三个主要症状：呼吸困难、痰量和脓痰，对 COPD 急性加重进行了首次分层。最近，Aaron 等采用每日症状来确定 COPD 急性加重的时长，同时依据起病速度（快速和缓慢）将 COPD 分为两种类型，快速型病程更短，常在春季发病，而缓慢型则在冬季多见。

    西班牙一项多中心研究提出了 4 种 COPD 急性加重的类型（亚型 A-D，依据临床症状的严重程度和是否出现合并症来分类）， 这些类型与不同医院环境（普通病房和 ICU）、是否需要机械通气支持、有无并发症以及死亡相关。

    由于临床症状的差异，多个研究小组提出了 COPD 急性加重的预后评分，其中 3 种评分具有量化的阈值指标（见表）。BAP-65 评分是基于血尿素氮水平、精神状态、心律和年龄，将 COPD 急性加重患者分为了 5 个风险层。这些风险分层与院内死亡率、机械通气时长、住院天数和费用相关。

    表。 慢性阻塞性肺疾病急性加重严重程度积分与院内死亡风险