在故事的初始,研究人员紧密观测了一种称作早幼粒白血病基因(PML)编码的蛋白质.研究人员探讨了PML在导致mTOR抑制剂治疗耐受中的作用.他们发现当用靶向mTOR信号的药物治疗胶质母细胞瘤患者时,PML水平显著升高.此外,他们还发现PML上调导致了肿瘤细胞对mTOR抑制剂耐药.而如果他们抑制肿瘤细胞上调PML蛋白,肿瘤细胞则会对mTOR抑制剂治疗产生反应死亡.

"当我们观察体内模型中的细胞和临床治疗患者时,发现很明显胶质母细胞瘤强有力地调控PML,使得它们逃脱了mTOR抑制剂治疗的效应,"论文的资深作者、加州大学圣地亚哥分校Ludwig研究所成员Paul Mischel博士说.

"我们的研究团队猜想,如果我们能够利用一种药理学方法来除掉PML,将之与一种mTOR抑制剂组合,它有可能会改变细胞反应,从终止生长转为导致细胞死亡.问题是如何做到?"Mischel说.

先前的研究表明利用低剂量的砷可以导致白血病患者体内的PML蛋白降解.研究小组猜想,加入砷能够降解PML,它或许能够逆转mTOR抑制剂耐药.在小鼠中联合使用mTOR和低剂量的砷确实显现出协同效应,小鼠肿瘤细胞大量死亡,肿瘤显著缩小,且没有不良副作用.

Mischel 说:"当前的治疗会关闭mTOR信号通路,导致PML上调.肿瘤细胞由此匿藏起来,等待靶信号恢复.当加入低剂量的砷时,它不仅阻止了细胞复返,还关闭了逃生之路杀死肿瘤细胞."

这些研究结果提供了初步的临床证据表明,在小鼠和患者中mTOR抑制促进了PML上调,介导了耐药.当研究人员对mTOR抑制剂治疗前后来自患者的组织样品进行检测时,证实了临床相关性,确定在mTOR抑制剂治疗后PML显著增高.

"这些数据表明了一种治疗胶质母细胞瘤的潜在新方法.我们正进一步在人体中测试其可能性,"Mischel说.