软组织肉瘤是来源于间叶组织和与其交织生长外胚叶神经组织的恶性肿瘤，可发生于任何年龄，其特点是分布广泛，病理类型多，可分为50多种亚型。软组织肉瘤的治疗在过去以单纯手术治疗为主，术后的复发率及转移率往往较高，预后较差，目前结合放疗和化疗等综合治疗，软组织肉瘤的复发率及转移率已大大降低，本文介绍软组织肉瘤的现状与研究进展。

    一、流行病学

    软组织肉瘤发病率很低，在成人恶性肿瘤中约占1%，在儿童恶性肿瘤中约占15%。2012年美国Cancer Statistics估计美国国内软组织肉瘤的新发病例约11 280例，国内有相关资料统计软组织肉瘤的发病率为（1.1～2.0）/10万。软组织肉瘤的好发年龄在30～50岁，国内的发病高峰年龄为20～50岁；欧美发病年龄偏高，多见于40～80岁。大量的流行病学研究显示男女之间的发病率无明显差异[3-4]。

    二、病因

    软组织肉瘤的病因尚不明确，普遍认为是多因素引起，目前已知少部分遗传因素与某些软组织肉瘤发病有一定的关系，如家族性神经纤维瘤病的患者因NF1基因的突变，发生恶性神经鞘瘤的概率约为10%;Rb基因以及P53抑癌基因突变导致软组织肉瘤的发生概率增高等[5]。另外，Terri等[6]研究显示接触化学原料、感染、放疗及外伤等也可能与软组织肉瘤发病相关。

    三、病理类型

    Fisher[7]报道了200例的软组织肉瘤中前六位分别是恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、恶性神经鞘瘤以及骨外骨肿瘤。软组织肉瘤最常见的病理类型分别为：恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤和间皮瘤。其中最常见的肢体肉瘤为：恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、腱鞘滑膜肉瘤和脂肪肉瘤，而腹膜后则多为平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤。高度恶性的软组织肉瘤为：胚胎横纹肌肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、深部恶性纤维组织细胞瘤、圆形细胞脂肪肉瘤、血管肉瘤及多形性脂肪肉瘤。因组织学的变化，目前尚有约15%的软组织肉瘤还不能确定分化，如：上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成纤维性小细胞瘤、软组织透明肉瘤、恶性叶间瘤、尤文肉瘤等。还有其他一些起源未定的新类型，如侵袭性血管黏液瘤、血管肌纤维母细胞瘤、关节旁黏液瘤等约10余种。

    四、临床表现

    主要包括肿块、疼痛，神经压迫症状，关节活动受限，破溃感染、畸形及局部皮温升高、胸腹水，区域淋巴结肿大等，临床表现特点为病程短，较早出现血行转移，治疗后易出现复发等，查体时可查肿块的位置、局部皮温、肤色、硬度、活动度、触痛等。

    五、诊断

    目前普遍认为大部分的软组织肉瘤均来源于间质干细胞，而不是来源于成熟的组织细胞。在肿瘤的形成过程中，肿瘤干细胞分化出哪种细胞的特性就会定性为哪种肿瘤。所以，软组织肉瘤的诊断及分类依据应该是肿瘤的分化特征而不是肿瘤来源。显微镜的病理形态学评估仍然是软组织肉瘤诊断的金标准。然而因为很多时候单纯地依靠形态学并不能直接明确诊断，所以常常需应用一些辅助的诊断方法，其中包括细胞遗传学、免疫组化及基因分析等。分子遗传学检测是一种新兴有效的辅助诊断方法，非常多的肉瘤亚型都有特征性的遗传变异，包括单个碱基对的替换、缺失或移位、扩增等。目前遗传学的检测已开始应用于滑膜肉瘤、腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤等多种肉瘤的辅助诊断及鉴别诊断。但目前分子检测通常需要复杂精细的操作，且特异性及敏感性并不是很高，所以还只作为一种辅助诊断方法。随着对肉瘤认识的深入以及检测技术的进一步改善，还可能会发生更多改变。

    1. 影像学检查：软组织肉瘤的影像学检查包括X线、CT、MRI、超声检查及PET-CT等，它们都有各自优缺点，可根据其优缺点进行选择应用。其中MRI是软组织肉瘤最重要的影像学检查，可从多方位明确肿瘤的解剖位置、性质及其与周围器官组织的关系，为制订下一步的手术方案提供重要的依据。MRI对软组织有良好的对比度，为软组织肉瘤首选的检查方法，目前已广泛应用于软组织肉瘤的定位及定性诊断。MRI对脂肪肉瘤有着诊断意义，脂肪肉瘤在抑脂肪像时不像普通脂肪瘤那样会被抑制，但对其他肿瘤的诊断意义并不大。

    2. 活组织检查：软组织肉瘤的活检要在完善影像学检查之后进行，包括套管针吸活检及切开活检。一般不推荐细针抽吸活组织检查，因为软组织肉瘤大多存在一定的不均质性，且大多时候需进行免疫组化辅助诊断。建议做粗针穿刺活检或切开活检。应该注意，在选取活组织检查的通道时，一定要考虑以后方便手术切除，不能仅为了便于活组织检查或是简单地沿肿瘤的长轴方向。一份完善的病理报告应该包括肿瘤的诊断、部位、深度、坏死情况、组织学分级、有丝分裂程度、脉管癌栓、切缘大小及淋巴结状态等。软组织肉瘤一般可按肿瘤的组织结构以及细胞形态学进行诊断，但确定瘤细胞的组织起源比较困难，此时可采用免疫组化及电镜技术。免疫组化可弥补肿瘤病理形态学上的不足。

    六、临床分期

    软组织肉瘤的种类很多，其治疗方式与肿瘤病理类型密切相关。但真正影响治疗方案的是软组织肉瘤的分期，决定了软组织肉瘤是否该行放化疗。软组织肉瘤的外科分期常用的有Enneking分期系统及AJCC（美国癌症联合委员会）分期系统。

    1. Enneking分期系统：此系统是根据外科分级（G）、外科部位（T）及有无转移（M）对软组织肉瘤进行分期的。根据G、T、M的不同组合将软组织肉瘤分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。

    2. AJCC分期系统：2010年第七版的AJCC分期系统，主要依据组织学分级（G）、肿瘤大小（T）、淋巴结状态（N）及有无远处转移（M）。后三者的分级标准非常明确，但组织学分级的标准目前还存在争议。AJCC以前采用的是四级系统，但真正效应是作为一个二级系统来影响最终分期：G1/G2为低级别，G3/G4为高级别。目前比较流行的FNCLCC（法国国家联邦癌症中心）和NCI（美国国家癌症中心）系统采用的都为三级的分级方法。NCI分级的依据是肿瘤的组织学类型、部位及坏死程度，FNCLCC分级依据是肿瘤的分化程度、有丝分裂计数及肿瘤坏死程度。最新版的AJCC系统也采用三级系统，不同类型的软组织肉瘤都有相应的组织学分级，如皮肤隆突性纤维肉瘤属于G1，而滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤等多属于G3。另外，不同亚型还存在一定差异，如在脂肪肉瘤中高分化者属于G1，黏液样者则属于G2，而圆细胞性、去分化及多形性属于G3。最后分级中，G1的肿瘤均属于Ⅰ期，G2及部分G3（T1N0M0）属于Ⅱ期，淋巴结转移及部分G3（T2N0M0）属于Ⅲ期，有远处转移者属于Ⅳ期。

    七、治疗

    1.手术治疗：手术是治疗软组织肉瘤的主要手段。随着外科技术及治疗理念的进步，保肢术的手术指征已逐渐放宽，约只有5%的软组织肉瘤患者需接受截肢术。按肿瘤的部位、分级、生物学特性采用广泛切除或根治手术，依据具体的病例决定其切除范围。由于软组织肉瘤常常紧邻周围重要的神经、血管和骨组织等，根治性切除术在软组织肉瘤治疗中较少使用，最常用的手术方式是广泛切除。

    对于如何确定切除边界的问题，有学者提出了一套外科屏障学说，将屏障换算成相应的组织厚度，建立一个相对的、肿瘤与切除边界间的距离：（1）关节软骨相当于5 cm厚的正常组织；（2）厚的屏障：骶前筋膜、髂胫束、关节囊、婴儿骨膜，相当于3 cm厚的正常组织；（3）薄的屏障：肌筋膜、成人骨膜、血管鞘、外膜，相当于2 cm厚的正常组织；（4）黏附屏障：当肿瘤与膜性屏障黏附但膜性屏障仍保持明显光泽时，此屏障被评为从原来值扣除1 cm;（5）反应区到切缘的组织厚度，如<1 cm 则按1 cm计算，如>1 cm、<2 cm则按 2 cm 计算，以此类推；（6）外科边界以肿瘤所有切缘中最小距离为标准，这是因为肿瘤的最小切缘影响着整个手术的局部治愈率。不论采用保肢术还是截肢术，根据上述标准，上述手术操作可分别称为治愈性切除、广泛切除、边缘切除及囊内切除。一个不充足的显微外科边界（阳性边界或2 mm甚至更小的边界）与阴性（2 mm至2 cm）及宽的边界（大于2 cm）相比，常常导致局部复发。但如何定义能提高局部控制率的理想边界仍存在争议。大多数研究认为应该将边界分为阳性和阴性即可，亦有学者推荐所切除的边界的宽度和质量。

    广泛切除的手术原则是将肿瘤及肿瘤的活检通道及周围1 cm的正常组织完整切除并且获得阴性切缘。2012年最新的NCCN（美国癌症网络软组织肉瘤临床实践指南）在推荐的治疗中是以1 cm的切缘为决定是否进行放化疗等相关后续治疗的主要参考依据，因此，肉瘤切除手术应尽量达到1 cm以上的阴性切缘。但对紧邻重要血管神经的部位，也允许边缘切除，术后要加予辅助放疗减少复发。对于初次手术切缘的病理检查为阳性的，应尽量再次手术切除，尽可能获得阴性切缘，因为即使是加上辅助放疗，肿瘤残留也难以达到满意的局部控制。对于肿瘤过大、位置较深而难以完整切除的，应根据肿瘤的类型及患者的综合情况考虑给予新辅助治疗（包括放疗及化疗），从而达到保肢和降级的目标。药物灌注在部分不具有保肢手术指征的患者中也可能缩小肿瘤。在病理条件限制的情况下，手术切除方式需按根治性、广泛性、边缘性、囊内切除划分，软组织肉瘤的外科手术目标是广泛切除，除了少数病理类型如皮隆突性纤维肉瘤等（NCCN推荐2～4 cm），广泛切除可以1 cm为界，但不影响术后功能重建者可适度增加切除范围，注意要强调三维立体的切缘达到肉眼及镜下切缘均为阴性。肉瘤手术必须遵循整块切除及无瘤切除原则，且一定要在肉眼下未被肿瘤侵袭的层次内进行，同时要将活组织检查的留下通道切除。若肿瘤紧邻或压迫主要的血管及神经，但只要血管神经的主干未被侵犯，均可在切除血管外膜或神经束膜后保留这些重要结构，无需像常规那样进行根治性切除或整个解剖间室切除。截肢严重影响患者的生活质量，其选择要非常慎重，除非患者强烈要求，瘤体巨大，肿瘤侵犯邻近的骨骼、重要的血管及神经，肿瘤侵犯皮肤造成溃疡出血、严重感染、坏死，放射损伤严重者或肿瘤切除后引起肢体功能全部丧失。对局部复发和转移的病灶可行再次切除，并且在术后给予放疗及化疗等辅助治疗。

    2.放疗：放疗可缩小手术范围，消灭亚临床及微小的残余病灶，在提高保肢率的同时提高了肿瘤的局部控制率。有随机研究表明，辅助放疗能有效地减少局部复发但不影响总体生存率。Kaytan等研究发现，对于软组织肉瘤患者，辅助放疗与软组织肉瘤的局部控制率显著相关，且对于直径>10 cm、边缘性切除、位于肢体部位及高度恶性的软组织肉瘤，放疗可显著提高治疗效果。放疗包括术前放疗及术后放疗。2012年NCCN指南中对于ⅠA及ⅠB期的低度恶性软组织肉瘤，如果切缘>1 cm或有完整深筋膜，可不进行术后放疗，如切缘≤1 cm，建议行术后放疗；对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的高度恶性软组织肉瘤，多建议行术前放疗+手术+术后放疗。术前放疗可减低肿瘤在手术过程中的种植，且能使肿瘤的假包膜增厚，从而简化手术操作，降低复发的风险。因此，对于肿瘤较大、局部切除困难的软组织肉瘤，可先行术前放疗。因为术前放疗有影响伤口愈合的并发症，因此，对于容易手术切除的可不用进行术前放疗。在实际操作中，有时为了保留重要的血管及神经，手术往往很难获得满意的阴性切缘，甚至可能为阳性切缘，对于此类情况，可行联合放疗及化疗，同样也能获得良好的局部控制率。

    3.化疗：化疗在软组织肉瘤中的作用仍受争议，因为软组织肉瘤对化疗敏感性相对较低，且其作用多为控制肿瘤进展，而能提高总体生存率的证据尚不多。2012年的NCCN没有对Ⅰ期的低度恶性肉瘤是否行全身化疗进行阐述，但对于Ⅱ～Ⅳ期的高度恶性软组织肉瘤，尤其对化疗敏感者，全身状况允许条件下均建议进行全身化疗。软组织肉瘤化疗在早期以阿霉素、达卡巴嗪、异环磷酰胺等为主，多为联合治疗，而在最新的临床研究中，活性较强的蒽环类化疗药及异环磷酰胺则为更多人所选择。大部分的软组织肉瘤首选方案均为以蒽环类为基础的化疗，常用的联合方案有AD、AIM、MAID等。因为脂质体蒽环类药物的毒性比多柔比星的小，目前已成为治疗进展期软组织肉瘤的一线药物。对蒽环类药物化疗失败或不能耐受者，还可选择吉西他滨联合多西他赛或吉西他滨联合长春瑞滨、单药替莫唑胺等化疗方案。

    4.生物及靶向治疗：靶向治疗近年来在胃肠道间质瘤治疗上获得巨大的进展，主要是伊马替尼及舒尼替尼等酪氨酸激酶蛋白受体抑制剂。例如伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗，舒尼替尼对平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤等的治疗也有较高的有效率，索拉菲尼对于血管肉瘤、平滑肌肉瘤的治疗亦有报道。另外还有其他类型的药物如AP-23573、CP-751871等。但目前上述研究还较少，且样本量较小，缺乏一定的说服力，仅仅推荐应用于前期治疗失败的进展期软组织肉瘤的治疗。

    八、小结

    软组织肉瘤的发病率较低，病理类型多，临床上缺乏统一的诊疗规范，很多临床医师对其认识不一，常当作良性肿瘤进行不恰当的切除。而对于已接受不恰当切除的病例，则更加强调手术与放疗、化疗、生物治疗等相结合。目前，软组织肉瘤在病理学诊断、手术切除、放化疗药物的研究等方面已取得较大的发展，尤其是化疗及靶向治疗的快速发展，但单一的学科对于软组织肉瘤的诊疗显然远远不足。从软组织肉瘤的诊断到手术及其他综合治疗等，往往需要多学科之间的合作，这一工作的完成，尚需我们在基础与临床方面的大量努力。（中华临床医师杂志2012年8月6卷17期 李建民，黄勇兄，杨强 山东大学齐鲁医院）