最新研究表明癌症治疗可能不是导致预后较差的治疗相关急性髓系白血病（t-AML）或骨髓增生异常综合征（t-MDS）的直接原因。

    常规的临床知识认为化学疗法和放射疗法诱导全基因组DNA损伤，少数患者引起造血细胞的恶性转化，从而导致MDS或AML.

    但是一项关于t-AML和t-MDS患者研究的证据表明，细胞毒疗法不是引发突变，而可能是让抑癌基因TP53中的已存的治疗抵抗性突变展现出来和增殖。

    研究者Daniel C. Link博士说：“患者进行化学疗法之前P53突变就已经存在，而这些突变是被选择出来的。”

    Link博士和同事们报道了他们最近在线发表在《自然》杂志上的结果。

    达纳法博癌症中心的成人白血病项目负责人Richard M. Stone博士评论道：“这是一篇非常重要的论文，因为它最终改变了我们对病理生理学上发生治疗相关白血病的看法。”

    如果你进行了这种类型的化学疗法，骨髓DNA的累积损伤可能导致突变。这一概念联合其它数据表明人类随机或者偶然的累积突变贯穿人类一生。

    【为什么会存在差异】

    治疗相关AML和MDS在患者暴露于细胞毒疗法之后5-6年被诊断，但是这些疾病被报道出细胞毒疗法之后早至10个月，晚至16年发生。它们对治疗都有抗性，而且预后较差，根据美国国家癌症研究所数据，诊断之后的中位生存期大约为7-8个月。

    Link博士说：“这开始成为一个科学问题，我们知道治疗相关AML或MDS完全不同，它们的预后更差，细胞遗传学不同，而且P53突变发生率高。”

    “因此当我们着手治疗时，问题是化学疗法怎样使这一过程具体化。因为这是治疗相关疾病和其它类型的这种疾病唯一的区别。”

    为了深入探究其中的机制，研究者对22名治疗相关AML患者进行了基因测序，并与原发性或从MDS发展的继发性AML患者测序对比，后者除了接受羟基脲以外没有接受化学疗法。

    他们发现两种疾病的躯体单核变异总数和化学疗法相关嘌呤-嘧啶替换的百分比相似。这一结果表明化学疗法和放射疗法并不诱导基因组的DNA损伤。

    这使得研究者考虑是否有其它的事情发生，而且他们偶然想到化学疗法和放射疗法可能允许已经存在于患者细胞中的P52突变的出现。

    Link 博士对医景医学新闻说：“这一观点是从几年前发表在《细胞》杂志上的文章发展而来的：随着你的年龄增长，你的造血干细胞需要突变。我们做了一些数学模型来确定50岁患者的情况，大约50%的人群至少有1/20000的干细胞发生P53突变。”

    为了探索t-AML或t-MDS频繁突变的基因模式与原发性AML或MDS是否相同，研究者在一组89个附加t-AML或t-MDS患者的149个与AML或MDS相关基因中寻找特定突变。

    这一联合患者组（22名全基因测序患者加89名附加患者）包括52名t-AML患者和59名t-MDS患者。研究者发现55%的样本中有染色体5或7异常或复杂细胞遗传学。

    随后他们比较了来自以前报道的199名原发性AML患者和150名原发性MDS患者的基因组或外显子研究。

    “如之前报道的，与原发性AML/MDS相比，t-AML/t-MDS 的TP53突变显著增加，”研究者写到。“有趣的是，**转运基因突变——抗化学疗法的亚组，在t-AML中也比原发性AML中多。另一方面，一些定义明确的驱动基因突变（DNMT3A和NPM1）在t-AML中不常见。因此，尽管总突变负担相似，但是t-AML/t-MDS中出现的突变基因亚群较明显。”

    【年龄相关改变】

    联合之前观察到的随着年龄增长的TP53基因累积，作者假设化学治疗或放射治疗之后，携带年龄相关突变的造血干/祖细胞优先扩充或增加。

    这一假设有4名AML患者的证据支持，诊断时发现的特定TP53基因突变也出现在同一患者3-6年前的血液或骨髓样本中。其中2名患者在接受任何化学疗法之前已经被鉴定了TP53突变。

    Link博士说，尽管这些结果没有直接的临床含义，但是他们表明在不久的将来，基因扫描可以被用于预测t-AML/t-MDS的风险。

    他说：“我们现在考虑的是我们是否可以使用一些测序技术来确定接受大量化学疗法患者中携带P53或其它白血病相关突变的干细胞负担，随着时间增加测量它们的**，看看是否可以预测患者的风险。”

    达纳法伯癌症研究所的Stone博士评论道“回顾研究中这很有意义，因为如果我们给予P53突变患者化学疗法或者骨髓移植，那么它们是不幸的，因为这是抗治疗**。”

    白血病专家Amir T Fathi博士对医景医学新闻说，这项研究为t-AML和t-MDS怎样才可能出现提供了深刻的理解，但是这不会影响他目前的临床实践。

    他说：“如果我看到一名有P53突变的t-AML患者，我将会尝试使用移植，但是即使使用移植，这些患者病情也会恶化，而且他们长期预后可能较差。既然如此，你可以尝试更加侵袭性的疗法治疗这种高危转变患者。”