mCRC的抗EGFR治疗

    针对EGFR 的靶向治疗，包括针对EGFR本身的单克隆抗体西妥昔单抗、帕尼单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。KRAS 基因是第1 个负向预测因子，CRYSTAL研究显示，化疗联合抗EGFR制剂(西妥昔单抗)治疗，对KRAS 突变型患者，疗效甚至不如单纯化疗，仅对KRAS野生型患者，能够起到疗效;CRYSTAL 研究发布后，针对mCRC抗EGFR治疗的临床研究，也将入组患者局限为KRAS野生型。但是，后期一些研究发现，KRAS(外显子2)野生型的患者中，有相当一部分仍未能对EGFR抑制剂有治疗反应，只有13%——17%的KRAS(外显子2)野生型患者对西妥昔单抗有反应，那么EGFR 信号通路的其他下游分子(NRAS、BRAF、PI3K、PTEN4——6)是否对EGFR抑制剂的疗效有负向预测作用。

    PRIME研究证实了RAS基因筛选能进一步挑选适合EGFR治疗的优势人群，RAS突变(而非仅KRAS突变)预示患者对EGFR抑制剂治疗的不良结局，该结果在《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med)的发表，标志着新RAS 检测将mCRC 抗EGFR 个体化治疗带入了另一个里程碑式的新时代。

    生物标志物检测，推动了治疗发展。基于PRIME 研究生物标志物分析结果，欧洲药品管理局(EMA)于2013年6月发布帕尼单抗适应症修改信息，即仅用于RAS野生型患者;基于OPUS 研究生物标志物分析结果，EMA于2013年11月发布西妥昔单抗适应症修改信息，即仅用于RAS野生型患者;规定对RAS 突变状态的检测应包括KRAS(外显子2，3和4)和NRAS(外显子2，3和4)。

    mCRC个体化治疗相关生物标志物

    BRAF 基因是预后而非疗效预测标志物，CRYSTAL和OPUS综合分析提示，BRAF突变是预后不良因素之一，但不能预测西妥昔单抗疗效。

    PIK3CA的生物标志物功能有待进一步证实，荟萃(Meta)分析显示，接受抗EGFR治疗的伴PIK3CA外显子20突变的KRAS野生型患者的总有效率(ORR)较低，无进展生存(PFS)和总生存(OS)较短;2012 年《新英格兰医学杂志》一篇文章显示，PIK3CA 突变的CRC 患者常规使用阿司匹林，可能与更长的生存期相关，PIK3CA 突变可能是阿司匹林辅助治疗疗效的生物标志物。

    PTEN为抑癌基因，PTEN表达缺失见于20%——40%的CRC肿瘤，PTEN表达缺失患者无法从抗EGFR药物治疗中获益。

    微卫星不稳定(MSI)是由于重复基因单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的改变，出现新的微卫星等位基因;MSI由MMR(错配修复基因)缺陷造成，MMR基因(主要是MLH1、MSH2、PMS2、MSH6)失去功能，导致不能修复DNA **过程中出现的错配，进而产生MSI 表型;MSI 见于90%的林奇(Lynch)综合征和10% ——15%的散发性结直肠癌。2014年NCCN结直肠癌诊疗指南中，对所有Ⅱ期患者应考虑进行MMR检测，因Ⅱ期MSI-H 患者可能有较好的预后，且无法从5-氟尿嘧啶(5-Fu)辅助治疗中获益。

    mCRC个体化治疗相关生物标志物中，KRAS(外显子2，3，4)和NRAS(外显子2，3，4)、PI3K(PIK3CA)(外显子9 和20)及MSI检测有利于疗效的预测;BRAF 和PTEN 基因的检测有利于预后分析。

    总之，个体化治疗要求全面、准确的生物标志物检测。