最近2～3年研究发现，肿瘤患者外周中的游离核酸蕴含丰富的肿瘤信息，这为肿瘤的个体化药物治疗向无创化、实时化迈进提供了新的检测来源。

　　全球每年新发胃癌98.96万例，占所有肿瘤患者的8%；每年约有73.8万人死于胃癌，占所有肿瘤死亡人数的10%。相对于其他恶性实体肿瘤，胃癌预后较差，5年生存率仅20%左右。除手术完全切除外，目前胃癌尚无有效的“金标准”治疗方案。我国多数胃癌患者在诊断时已属进展期，预后极差，5年生存率仅7%。

　　胃癌的个体化化疗

　　胃癌的化疗从上世纪80年代获得应用以来，化疗方案经历了诸多演变。大样本随机对照研究表明，迄今最常采用的药物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）类、蒽环类、铂类和紫杉类，但任一组合的方案有效率不超过50%，平均总生存时间约9～11个月。

　　我们在早期回顾性临床研究中发现，胃癌组织中DNA修复途径的关键基因ERCC1的mRNA水平高低与铂类化疗生存时间存在显著相关性，ERCC1低表达患者的平均生存时间为15.8个月，而ERCC1高表达患者的平均生存时间仅为6.2个月。

　　近几年的基础研究表明，相对于ERCC1及其他仅参与核苷酸剪切修复途径的DNA修复基因，BRCA1因其同时参与多条修复途径发挥着更为核心的作用。而迄今为止，对于BRCA1功能调控途径的研究仍较缺乏，目前认为参与BRCA1功能调控主要有泛素化（ubiquitination）及类泛素化（SUMOylation）两大系统。2007年，《科学》（Science）杂志上同时发表了3篇关于受体相关蛋白80（RAP80）参与DNA修复途径并影响BRCA1功能的报道。

　　2009年，《自然》（Nature）杂志上又同时发表了3篇关于SUMO修饰在DNA修复中起重要调节作用的文章，这些报道首次揭示了泛素化外的BRCA1调控单元。这些结果一经报道即引起了肿瘤学界的广泛关注。2010年，《新英格兰医学杂志》（NEngl J Med）就SUMO调控BRCA1DNA修复功能的研究作了专题评述，并指出该途径有望成为肿瘤治疗的新靶点。

　　基于以上研究热点，我们对近5年在我院治疗的1760名胃癌患者进行筛选及长期随访，并对有完整随访资料及足够组织标本的200余例患者进行BRCA1及其功能调节分子的表达进行检测，结果发现，胃癌肿瘤组织中BRCA1mRNA表达水平，可以预测胃癌患者是否可从含多西他赛的化疗方案中获益。BRCA1高表达的患者接受多西他赛化疗生存时间为24.9个月，而BRCA1低表达者仅9.5个月。此外，SUMO调控途径的关键基因PIAS1及PIAS4对BRCA1的功能有明显的调控作用。

　　在此基础上，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心开展了“BRCA1mRNA表达水平指导下进展期胃癌个体化疗的随机对照前瞻性研究”，该项目针对晚期胃癌患者，在接受治疗前检测药物敏感相关基因表达水平，选择预计有效率高的化疗药物，设计最佳化疗方案，从而提高肿瘤治疗效果，改善肿瘤患者预后，并为胃癌的个体化治疗提供更高级别的科学证据。

　　目前根据患者自身遗传学背景和肿瘤细胞生物学特性选择化疗/分子靶向药物的“个体化治疗”已成为提高肿瘤治疗效果、减少毒副作用的必经之路。

　　胃癌的个体化分子靶向治疗

　　在前期的Ⅱ期临床试验中，贝伐珠单抗联合化疗可提高进展期胃癌患者的无进展生存时间至8.3个月。目前，也有Ⅲ期临床试验评价贝伐珠单抗在胃癌辅助治疗中的地位。

　　对于抗血管生成治疗的分子标志，有研究报道，AEG作为可激活血管生成途径的多功能癌基因，其表达水平越高预示着对贝伐珠单抗敏感性越高。

　　接受西妥昔单抗联合化疗药物治疗的进展期胃癌患者，无进展生存时间为8个月。而最近发表的一项研究表明，抑癌基因PTEN蛋白阳性的胃癌患者接受西妥昔单抗联合FOLFIRI方案化疗，其生存时间较PTEN缺失的患者长（23.8个月对14.3个月），无进展生存时间更是高达14个月。

　　ToGA是第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌患者的大样本、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，也是第一项证实化疗联合靶向药物可改善进展期胃癌生存实践的临床研究。目前曲妥珠单抗已经成为HER2阳性进展期胃癌患者治疗的新选择。