21世纪的第一个10年已经过去，尽管抗肿瘤治疗的现状日新月异，但是我们所面对的现状仍不容乐观，肿瘤诊断与治疗仍是世界性难题。口腔癌是第六位常见恶性肿瘤，90%以上是鳞癌，平均5年生存率不足50%，超过半数的晚期口腔癌患者生存时间不足1年，在印度有报道口腔癌占全身肿瘤的40%，近年来，口腔癌在各个国家的发病率呈上升趋势，而且，年轻人的口腔癌发病率也呈现出逐渐上升的趋势，我国口腔癌的实际病例数居世界前列。口腔癌治疗通常需用手术、化学治疗和放射治疗等综合治疗，这些治疗可能会毁容或造成残障，既要有效地治疗又要最大限度地保留患者的容貌和功能是我们面临的挑战。科学技术的进展使肿瘤治疗的局面有所改观，随着对人体解剖学、手术学、肿瘤生物学等了解的不断深入，肿瘤学不再是同病同治的医学，除手术方法和技巧不断完善和更加精巧、修复效果日趋完美外，多年积累的基础医学成果逐渐转化，使新的治疗方法由实验室转入临床，现在，已可以根据个体或肿瘤的不同基因构成，为患者提供更有效的、高度针对性的靶向治疗，使患者能够临床获益，通过不懈的努力一定会改变口腔癌治疗的前景。

    一、口腔癌早期诊断与预防

    疾病的早期诊断和预防是医学的重要目标，早期诊断是提高口腔癌患者生存率和生活质量的关键因素，真正实现口腔癌的早期诊断还很困难，需要包括口腔科在内的多学科医师通力合作，筛查的重要性无论如何强调都不过分，除常规口腔科、耳鼻喉科、消化内科和神经内科等检查外，对口腔黏膜病变要高度重视，白斑、红斑及扁平苔藓等最好定期随访、严密监测，防止原发疾病发展。临床上被忽略的口腔黏膜恶变病例并非罕见。在筛查工作中可用一些辅助方法，如活体组织染色是一种无创伤的检查诊断方法。其中，甲苯胺蓝染色检查是一种有效的措施，甲苯胺蓝为嗜酸性异染性染料，对细胞核中的DNA和细胞质中RNA有强的亲和力，染料可以穿透肿瘤细胞着色，而正常黏膜不吸收染料。另外有研究提示7种唾液RNA可帮助监测口腔癌，准确率达到91%。

    口腔癌的发生与吸烟、饮酒、不良饮食习惯以及局部长期不良刺激等因素有关，努力预防口腔癌发生，口腔医师责无旁贷，在医疗工作内外要进行科学普及，大力宣传戒烟、少饮酒、选择健康饮食的好处，督促人们保持良好的口腔卫生，消除和减少局部不良刺激，及时去除不良修复体。挪威的一项研究结果表明吸烟者长期服用非甾体消炎药比不服用者患口腔癌的风险低65%，学者们还注意到在过去的几十年间人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）相关的口腔癌发病率上升，美国每年上升0.8%，这可能与性交方式改变有关，口交增加HPV传播到口咽部的机会。

    二、口腔癌化疗——耐药与靶向治疗

    化疗是治疗口腔癌的主要手段之一，如同其他肿瘤存在多药耐药一样，口腔癌也会出现多药耐药，多数肿瘤细胞存在内源性和外源性的耐药，使化疗失败、肿瘤复发。肿瘤的多耐药产生机制非常复杂，尚有许多问题有待于研究，目前发现定位于7q21的P糖蛋白和16p131区的MRP-1蛋白与口腔癌多耐药有关，前者的靶点药物是有芳香杂环、有疏水性以及有正电荷氮残基的抗癌药[8-9]，具有天然疏水性的抗癌药易被泵出细胞外而产生耐药性，P糖蛋白具有将ATP依赖性的药物排出细胞外的功能；MRP-1蛋白是ATP结合域膜转运蛋白超家族成员，是ATP依赖的多耐药相关药物泵，其识别与谷胱甘肽结合的药物如顺铂形成耦合物，使细胞内药物浓度降低或分布改变。此外，谷胱甘肽S转移酶及拓扑异构酶Ⅱ等也与口腔癌多耐药有关。学者们经过多年的努力已经将逆转口腔癌多耐药的逆转剂发展到了第三代，在克服以往逆转剂不良反应的同时提高了选择性，但是，临床应用尚没有十分满意的效果。

    近10余年，尤其是进入新世纪以来，靶向药物提供了联合采用多种治疗手段，从多个信号传导途径对肿瘤的生长进行干预的可能，随着肿瘤分子生物学研究不断深入，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成和细胞与细胞外基质的相互作用逐步被了解，针对肿瘤细胞受体、关键基因、调控分子以及激酶等为靶点的靶向药物逐渐用于临床并表现出令人满意的效果。在头颈部鳞癌治疗研究中以丝/苏氨酸蛋白激酶Akt为靶点开发药物是热点。Akt是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路中的关键分子，在分子水平抑制Akt的活化治疗口腔鳞癌可能是一个可行的方法。分子靶向药物包括表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂西托昔、尼妥珠，针对特定细胞标志物的单克隆抗体，抗肿瘤血管生成的药物贝伐单抗，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物塞来昔布以及抗肿瘤疫苗和基因治疗等。靶向药物的出现是肿瘤治疗的一个重要进展，对于传统的细胞毒药物是一次革命。它是干扰肿瘤发生和发展过程中的异常信号通路，具有较强的针对性、较高的效率和较小的不良反应。以往关于头颈肿瘤不同化疗方案治疗的随机试验表明化疗提高患者的总生存期有难度，在复发的患者中吉非提尼（易瑞沙）的靶向治疗与传统标准化疗相比生存期无改善，而且易出血。在常规治疗时配合西妥昔能够提高生存率，临床研究表明在初治复发或晚期的口腔癌化疗中加入EGFR靶向药物西妥昔使生存期得到延长，初始化疗加上西妥昔可以使口腔癌的生存期延长20%。西妥昔是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，是一种对铂类治疗无效的复发或转移性头颈肿瘤的单一靶向药物，竞争性抑制EGFR及其配体的结合，阻断受体相关酶的磷酸化，抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和VEGF的生成。尼妥珠同样是人源化单克隆抗体，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可以选择性抑制EGFR酪氨酸激酶，减少EGFR磷酸化，导致细胞停止生长[17]。而利用贝伐联合厄洛替尼治疗复发或转移性头颈癌也获得有效的临床效果。

    三、抗肿瘤前药和基因治疗

    在肿瘤学、基因学、免疫学、分子生物学、药动学及药物化学等发展和交叉融合的基础上，抗肿瘤前药的研究为肿瘤的靶向药物治疗提供了更广阔的前景，而基因治疗也属于靶向治疗。大多数化疗药物无选择性，毒副作用较大，在体内代谢较快，药物治疗效果较低。为了克服这些不足，学者们将前药与肿瘤治疗结合，设计具有靶向性的抗肿瘤前药，将导向物、酶和前药三者结合，通过导向物将药物活化酶靶向送到肿瘤部位，在肿瘤部位占优势的酶催化下，前药经代谢产生具有细胞毒性的活性成分，由于其在肿瘤部位产生，降低了对正常组织的毒性。但是，在长期治疗中，抗体导向酶活化前药应用后抗体酶复合物的免疫原性使治疗效果降低，基因导向酶前药的应用后抗基因抗体选择、基因靶向转运有明显不足，而以病毒为载体的基因导向酶前药则显示出一些弱点，如病毒携带物仅指向正在分裂的细胞，在迅速生长的肿瘤内正在分裂的细胞最多仅占20%。

    20世纪末，P53被证明为抑癌基因，其在口腔癌发生展发展过程中起重要作用，1995年美国FDA批准了用重组腺病毒P53治疗肺癌和头颈肿瘤。1997年，美国、加拿大和欧盟开始了重组腺病毒P53治疗复发性头颈鳞癌的Ⅱ期临床试验，2000年进入Ⅲ期临床试验，国内也已开始临床应用，用药途径主要是瘤内注射、手术中切缘注射结合放疗或化疗。在肿瘤切缘经病理检查证实阴性的情况下还可能存在分子水平异常，导致肿瘤复发。切缘注射重组腺病毒P53后进一步联合放疗、化疗可有效抑制残存或潜在的肿瘤细胞，其可能引起肿瘤细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、下调多耐药基因、增强肿瘤细胞对放疗或化疗药物敏感性。

    四、口腔癌放疗与近距离治疗

    放射治疗在口腔癌治疗中占有重要地位，目前，尽管医学影像取得了令人瞩目的进展，但是无论是CT、MRI、PET、PET-CT还是PET-MRI均难以显示散在的肿瘤细胞。有研究显示在肿瘤外5 cm处还可以见到散在的肿瘤细胞，很多手术中切缘阴性的患者术后出现复发，而80%的放射致死剂量足以杀灭在肿瘤外组织中散在的肿瘤细胞，术后放疗可以明显降低口腔癌复发率或者推迟复发发生。高精确度的现代放射治疗技术如三维适形放射治疗和调强放射治疗技术的应用减少了靶区周围正常组织的放射剂量，降低并发症，改善患者的生存质量，从而提高治疗效果。长期以来外照射是放射治疗的主要手段，近来，近距离放射治疗中组织间永久植入方式应用日益增多。与外照射治疗相比，放射粒子植入有其自身的优点，适于杀伤接受致死放射剂量水平以下治疗后具有较强的修复能力的肿瘤以及分化程度高和生长缓慢的肿瘤。放射粒子植入治疗的效果优于外照射治疗，国内外学者均报道了利用近距离放射治疗治疗口腔癌可获得满意疗效。国内目前应用最多的是125I粒子，125I粒子持续放射低剂量（35.5 keV）γ射线，直接作用于DNA分子链，使单链和双键断裂，同时还可使体内水分子电离，产生自由基与生物大分子结合，杀伤肿瘤细胞，粒子发出的γ射线有效辐射距离仅2 cm，植入组织间，在靶区内具有适宜剂量，而周围正常组织中放射剂量很小，减少了对正常组织的损伤，使治疗比明显提高，持续照射具有较高生物效应；103钯（103Pd）半衰期更短，初始剂量高于125I 3倍，具有更明显的生物学优势，可用于分化差、增长快的肿瘤，已进入临床应用。一般来说再放疗可以减少局部复发风险，但是生存期无改善，术后辅助化疗加放疗能够提高疾病控制率，更新的放疗技术使得额外的放疗或再放疗成为可能，而放疗质量和对治疗方案的依从性影响肿瘤控制，导致生存率差异。同期放化疗可能具有叠加或协同作用，但是不良反应和全身并发症较多，临床上不是常规治疗方案，放射治疗与靶向治疗结合可能会明显提高治疗效果，放射治疗和基因治疗结合也可能使治疗的靶向性和可控性明显提高。

    总之，许多肿瘤开始治疗时能获得成功，但如何阻止肿瘤复发面临巨大挑战。肿瘤复发后，常治疗无效而最终导致死亡。随着科学发展，口腔癌的早期诊断和预防水平有所提高，肿瘤治疗已取得重大进展，许多新的治疗手段能够延长患者生存期，减少肿瘤复发，治疗上更倾向于肿瘤细胞表面特异性分子标志的靶向性治疗，但是，尚需要大样本资料分析验证，开展大协作，进行规范的临床治疗研究，科学评价治疗效果。越来越多的患者长期带瘤生存，保证患者获得高质量的治疗和提高患者生活质量同等重要，对肿瘤患者的长期康复性治疗需求需要更深入地理解。

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