结肠内镜活检是诊断大肠癌的重要手段，也是病理科医师和消化、普外科医师经常遇到的问题，这个问题的病理诊断似乎并不存在问题。但近年来，西方国家一些报道提出，结肠、直肠癌只有当肿瘤穿透黏膜肌层浸润至黏膜下层才诊断为恶性。WHO（2000年）肿瘤分类消化系统肿瘤病理及遗传学将大肠癌明确定义为结肠或直肠的恶性上皮性肿瘤。这个部位只有当肿瘤穿透黏膜肌层至黏膜下层时才考虑为恶性，并提出局限在大肠黏膜内称“高级别黏膜内肿瘤”的概念，国内一些病理医师在肠镜活检诊断中将未见到黏膜肌层浸润就使用“高级别黏膜内肿瘤”的诊断，引起临床医师的质疑。大肠黏膜内肿瘤与癌诊断标准如何应用，由于理解不同，造成了对大肠癌活检诊断的混乱。本文就结肠活检大肠癌和癌前病变的病理诊断及其临床意义进行探讨。

    一、WHO 对结肠直肠癌的定义

    WHO（2000）肿瘤分类消化系统肿瘤病理及遗传学将大肠癌明确定义为结肠或直肠的恶性上皮性肿瘤。这个部位只有当肿瘤穿透黏膜肌层至黏膜下层时才考虑为恶性。结肠直肠癌的定义特点是肿瘤侵过黏膜肌层进入黏膜下层。并明确指出具有腺癌形态学特点的病变如果局限在上皮或仅侵及固有层，未侵过黏膜肌层进入黏膜下层，那么事实上肿瘤就无转移的危险性。因此，“高度上皮内肿瘤”比起“原位癌”来说是一个更为合适的名词，“黏膜内肿瘤”比“黏膜内腺癌”更合适。用这些推荐用词可帮助避免治疗过度。尽管结肠、直肠黏膜中存在淋巴管，但不会发生淋巴管扩散，除非黏膜肌层被突破且黏膜下受到侵犯。这种生物学行为与胃癌有明显的不同，胃癌偶尔可在仅为黏膜内癌时就发生转移。

    二、临床病理医师面临的问题

    1. 概念的验证：在WHO提出这一概念前，我们诊断大肠腺癌主要根据组织学形态及浸润固有膜，并根据病理诊断进行手术。那么在此之前我们的结肠活检有多少诊断不符合WHO所提出的标准，错误的比例有多少？回答这一问题比较可靠的方法就是回顾以前活检及手术切除标本的诊断符合率，手术标本以只有当肿瘤穿透黏膜肌层浸润至黏膜下层才诊断为癌。有研究对近10家医院1318例结肠活检诊断与手术切除后标本的病理诊断对照比较，无一例黏膜内癌。虽然这一样本只能代表该研究的局部材料，但说明组织学诊断腺癌的病例，侵及黏膜下的概率极高。

    2. 在结肠活检中取到黏膜下层的概率：在复习1318例结肠活检诊断为癌的病例中，先后由两位病理医师分别进行复查。初诊不能肯定癌侵及黏膜下层的高达82.1%（1082/1318），经过复查这一比例也高达65.3%，虽然病理医师在判断癌是否侵及黏膜下层时肯定存在分歧。但这类病例可高达 65.3%～82.1%。

    3. 如何判断癌侵及黏膜下层：结肠黏膜层厚度平均为0.86 mm。内镜取材大小一般为2～3 mm，应该说活检组织块大小包括了黏膜下层。肿瘤组织内不论有无平滑肌纤维实际上绝大多数癌已侵及黏膜下层，在结肠、直肠活检中未发现黏膜肌层最合理的解释是肿瘤已将黏膜肌层破坏，在活检标本中黏膜肌已不存在，黏膜下层的结构也因癌的破坏而不能肯定。

    4. 癌浸润型生长的结果是会对黏膜肌进行浸润和破坏：黏膜层加上黏膜肌层平均厚度为0.86 mm，很容易被破坏消失，在结肠活检材料中，未发现平滑肌实际上是癌已将黏膜肌层破坏，已侵及到黏膜下层或更深部位。结肠活检与手术后标本对照观察，也证实在活检中不能肯定癌侵及黏膜下层者实际上已是中晚期癌。当癌周有中等大小的血管、神经束、神经节及较大的淋巴管时，即使无平滑肌成分，也可判断癌已侵及黏膜下层。浸润性的癌周常伴纤维组织增生，形成局部硬化现象，可以作为癌浸润的参考指标，但不能作为癌侵及黏膜下的根据。

    5. 结肠活检无法肯定黏膜下层病理诊断的探讨：现实的问题是，在结肠活检中无法肯定癌侵及黏膜下层时如何进行病理诊断。我们的材料证实将这类肿瘤在结肠活检中均诊断为“黏膜内高级别瘤变”（65.3%～82.1%），不仅与事实相距甚远，而且也会给临床如何处理带来困惑。一个好的病理分类，最低标准是向临床提供有价值的病理诊断，决定临床进一步的治疗措施。实际上结肠活检提供的病理诊断有两方面意义，如果诊断癌，临床会采取手术治疗；如果是黏膜内瘤变，临床可能采取内镜下肿瘤切除等较保守的治疗。

    三、建议

    1. 肯定癌侵及黏膜下层：诊断结肠腺癌，进行手术切除治疗。

    2. 活检组织学肯定是癌，但不能肯定癌是否侵及黏膜下层：可诊断癌，黏膜内可见浸润，注明取材未见黏膜下层，不能肯定癌浸润程度。

    Fenoglio-Preiser主编在2008年第三版《胃肠病理学》中强调：在大肠活检中如果发现癌侵及黏膜下，可以肯定诊断浸润癌，但当无黏膜下结构则不能诊断浸润癌，因为有可能为黏膜内癌。但病理报告中很少用黏膜内癌的诊断，因为容易让临床医师以为是癌的诊断。

    3. 临床医师与病理医师对结肠活检病理诊断有共同认识尤为重要，利用内镜、影像学等对患者进行全面检查，决定进一步治疗措施：这类病例大体有溃疡或肿块（＞3 cm）仍可考虑手术治疗，占了绝大部分。极少数如临床发现不支持结肠癌，如无明显肿物或肿物较小，呈扁平息肉样病变，可考虑内镜随访避免过度诊断。在结肠活检病理诊断中，组织学肯定为癌，但不能肯定侵及黏膜下层的病变，建议不使用黏膜内高级别瘤变的诊断，因为这些病例绝大多数是浸润癌。这一诊断在结肠活检中使用不但不能反应癌浸润的事实，而且会带来混乱。

    4. 在结肠活检中，黏膜内肿瘤主要指低、高级别腺瘤（异型增生）：对于腺瘤及腺瘤癌变可根据国际Vienna分类[5]诊断为黏膜内低级别瘤变、黏膜内高级别瘤变、可疑癌变、癌变（标明可以判断或不能判断浸润深度）。异型增生与黏膜内瘤变是同义语。我们在对结肠腺瘤结肠镜活检及有手术切除的病例进行对比回顾性复习中发现，124例诊断腺瘤，其中18例为低级别异型增生，106例为高级别异型增生，手术切除结肠标本后发现，肿瘤侵及黏膜下，肯定癌变的分别为1/18及7/106，共计8/124（6.5%），复查原结肠镜活检诊断无误，这只能解释为结肠镜活检有局限性，没有取到病变的典型部位。病理医师应和外科医师进行密切沟通，理解活检标本只是病变的一小部分，可能没有表达病变本质。

    四、对WHO结肠直肠癌定义的理解

    上述建议是否违背了WHO定义的原则？如何理解WHO关于结肠只有当肿瘤穿透黏膜肌层至黏膜下层时才考虑为恶性？黏膜内癌诊断为高级别黏膜内瘤变的概念？WHO 的结肠癌定义和诊断标准是针对TNM分期的，在结肠Tis的概念与其他部位不同。“原位癌”指的是恶性成分尚未穿透它所产生处的上皮，“浸润性癌”包含了所有穿透其下间质的肿瘤。任何程度的间质浸润在所有非结肠、直肠部位中是一种非常重要的特点，因为肿瘤细胞可能进入间质淋巴管或血管，接下来便会有转移的危险。然而在结肠、直肠，Tis（如原位癌）用来指上皮内的恶性成分以及那些已经侵及黏膜间质的癌（黏膜内癌），因为结肠黏膜在生物学上是独特的。与胃（或事实上在整个身体内）及其他部位的黏膜相比，此部位发生肿瘤如浸润至固有层内，并无区域淋巴结转移的危险性。这也是将结肠和直肠黏膜内癌包含在Tis类的理由。

    此外，将“原位癌”用于结肠直肠癌可能会引起混淆，这取决于它是否被用于指代TNM分期的T类，或与其他上皮系统一样仅被用于指代为上皮内瘤变。因此，提议用描述姓名词“高级别上皮内瘤变”来指代Tis类的结肠、直肠肿瘤。高级别（重度）上皮内瘤变和上皮内癌应视为同义词，因此这一概念只适用于手术切除标本，手术切除标本是进行TNM分期的最基本条件。当结肠癌手术后证实癌局限在黏膜内时，可诊断黏膜内高级别瘤变，按其他部位原位癌处理，避免过度治疗。而结肠活检中癌不能肯定浸润到黏膜下层不能作为癌局限在黏膜层的判断依据，不宜使用黏膜内瘤变的诊断。（结肠活检大肠癌和癌前病变的病理诊断及其临床意义 虞积耀）