多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，可明显缩短患者预期寿命。随着沙力度胺、硼替佐米、来那度胺等药物作为一线治疗的应用，MM 的疗效明显改善，但仍会复发，复发 MM 的治疗的确对临床是一个很大的挑战。最近，Blood 杂志在 How I treat 系列中讨论了复发 MM 的治疗方法。

    对于无症状复发 MM,可以适当延迟治疗；已经有症状、晚期复发 MM,必须立即进行挽救治疗。此外，对于多次复发患者，再治疗和序贯治疗获益明显。对于侵袭性复发及所有治疗方案均已用过的患者，推荐继续治疗直至疾病进展。

    首次自体干细胞移植（ASCT）前持续缓解 2 年以上患者，再行 ASCT 可能获益。对于侵袭性或伴有预后不良的细胞遗传学异常患者，如果在行 ASCT 后的前两年复发，应考虑异体移植。最后，一些新药正在进行临床试验，可鼓励部分患者参加该类型的研究。下面，我们就以具体的病例来讨论一下复发 MM 的治疗。

    病例 1:复发 MM 患者 VTD 方案化疗

    患者女性，52 岁，2011 年 6 月因病理性骨折入院，被诊断为 IgA-λ型 MM（M 蛋白 4.5g/L,尿轻链蛋白 24 小时分泌量 1163mg）。骨髓涂片提示浆细胞占 57%,无细胞遗传学异常。

    随后患者进行了髋关节置换术和 VTD 方案化疗（硼替佐米、沙力度胺、**）。化疗 3 个疗程后，尿轻链蛋白增加至 1376mg/24 小时，紧接着开始来那度胺和**的挽救治疗。4 个疗程后，患者达到良好的部分缓解（VGPR），尿 M 蛋白 <100mg/24 小时。

    2012 年患者行 ASCT,预处理方案为马法兰 200 mg/m2.2013 年 5 月前患者一直处于 VGPR,随后疾病进展，尿轻链蛋白 613mg/24 小时。患者有同源兄弟姐妹供体，来那度胺联合** LenDex 挽救治疗后打算行低剂量预处理异基因干细胞移植（Allo-RIC）。3 个疗程 LenDex 挽救治疗后，患者达 VGPR,2013 年 9 月行 Allo-RIC.患者未出现严重的 GVHD,Allo-RIC 一年后患者达到严格的免疫表型 CR 且无症状。
 

    图 1:该患者的主要治疗方案和时间

    点评

    患者为 IgA-λ型 MM,有轻链尿蛋白的分泌，IgA 血清水平接近临界阈值（5g/L）。关于初始治疗，对于标危和高危的 MM,我们一般选择最佳治疗方案。就该患者来说，行 ASCT 前，VTD 为一种高度有效的诱导方案。但是，仍有 15% 的患者未达缓解。在这种情况下，LenDex 是首选的挽救治疗方案。该患者已达 VGPR,行 ASCT 后未改善缓解状态，一年后出现疾病进展，此时患者尿中已出现轻链蛋白，这往往预示着预后较差。

    该患者对硼替佐米耐药，ASCT 后出现早期复发，对大剂量马法兰耐药，因此可考虑同源兄弟姐妹供体的 Allo-RIC.考虑到 LenDex 方案对患者有效，相同治疗方案可使患者再达 VGPR.

    异体干细胞移植（Allo-SCT）是一种潜在治愈晚期 MM 的疗法，但清髓性预处理的移植相关死亡率（TRM）高达 20% 以上，因此，该患者还是选择了 Allo-RIC.行 Allo-RIC 和 Allo-SCT 的患者预后相差不大。虽然 Allo-SCT 清髓性预处理移植相关死亡率（TRM）高达 20% 以上，但 Allo-RIC 移植后复发率较高。最近的研究报道，行 Allo-RIC 的患者 PFS 和 OS 显著延长。

    尽管异体移植在 MM 的治疗中仍存在争议，但在下面两种情况下仍推荐：1）诱导治疗后行 ASCT 复发；2）伴有预后不良细胞遗传学异常的高危患者出现 LDH 升高或 ISS 分期为 III 期，对所有化疗方案耐药。

    该患者符合 Allo-SCT 的指征：病情具有侵袭性，伴有骨质破坏和轻链蛋白分泌，对 VTD 方案耐药，且行 ASCT 后复发。在这种情况下，目前的抗骨髓瘤药物不大可能使疾病长期控制。该患者未出现严重的 GVHD,Allo-SCT 一年后达到严格的 CR,有长期缓解和最终治愈的希望。

    病例 2:烷化剂初始治疗耐药、硼替佐米有效

    患者男性，52 岁，2001 年 5 月出现肾脏病变，表现为大量蛋白尿。患者唯一主诉就是乏力，血常规 HGB 11.4 g/dL,血清 IgG-k 单克隆蛋白为 51 g/L,尿蛋白 7.7 g /24 小时，血肌酐 1.1 mg/dL.骨髓涂片提浆细胞占 46%,骨骼检查显示溶解性颅骨病变。皮下脂肪淀粉蛋白阴性。

    患者交替予 BCMP 方案（长春新碱，卡莫司汀，环磷酰胺，美**）和 VBAD 方案（** / 长春新碱，卡莫司汀，阿霉素，**）化疗 6 疗程未缓解。

    2001 年 10 月，患者接受单药沙力度胺（400mg/ 天）挽救治疗，疗效达最小缓解（MR），随后行 ASCT.患者在 2002 年 5 月和 11 月分别接受了 ASCT,预处理方案分别为马法兰 200 mg/m2（2002 年 5 月）、BCNU（环磷酰胺，依托泊苷，卡莫司汀），无明显疗效。

    2005 年 3 月患者疾病进展，用硼替佐米挽救治疗失败。2006 年 5 月，患者血清 M 蛋白增加至 41 g/L,尿蛋白 2.33 g/24 小时。再次用沙力度胺（200mg/ 天）治疗，达 MR,但因患者不能耐受停药。

    2008 年 5 月，患者血清 M 蛋白增加至 38 g/L,尿蛋白 0.6g/24 小时。当时，来那度胺在欧洲已被批准上市，于是开始 LenDex 方案治疗，达 VGPR.由于患者的耐受性差，来那度胺和**分别减至 15mg 和 20mg,只在第 1,4 天服用。患者达到持久 VGPR,直到 2014 年 9 月继续治疗时仍然缓解。
 

    图 2:该患者的主要治疗方案和时间

    点评

    患者被诊断为 MM 且表现有大量蛋白尿，MM 患者出现蛋白尿的最常见的原因是轻链蛋白淀粉样变性（AL），该患者没有其他特征符合 AL 且皮下脂肪淀粉蛋白阴性，因此肾淀粉样变性诊断不成立，因此开始 MM 的治疗。

    在治疗的过程中，有趣的是治疗有反应时患者的蛋白尿减少或消失，但骨髓瘤却出现了进展。该患者对常规和大剂量的细胞毒药物和硼替佐米都耐药，而对免疫调节药物（IMiDs）沙力度胺和来那度胺异常敏感。

    事实上，患者经单药沙力度胺治疗已达 2 次 MR.但因乏力、便秘和外周神经病变等副作用而停药。该患者经沙力度胺治疗达 2 次持久 MR,不仅表明他对 IMiDS 异常敏感，同时也强调了复发难治骨髓瘤患者达到 MR 的重要性。

    在下一个疗程中，也为患者选择了更有效且毒性更小的来那度胺。有证据表明来那度胺和糖皮质激素具有协同作用，联合用药比单药来那度胺缓解率高且缓解持续时间长。基于此原因，我们通常选用来那度胺与糖皮质激素联合治疗。

    相比之下，没有证据表明沙力度胺和糖皮质激素具有协同作用，所以该患者只用单药沙力度胺治疗。此前患者也用过大剂量的**（VBAD 方案），但是失败了。

    患者经 3 个疗程 LenDex 方案治疗后达 PR,随后达 VGPR.现在的问题是，维持治疗需要几个疗程。一些医生的选择（尤其是欧洲）是：对于缓解的患者，治疗 1 或 2 年后停止，这样做可以避免潜在毒性和降低患者的花费，直至疾病进展再治疗。

    这种方案似乎合理，到目前为止还没有来那度胺长期治疗后维持治疗需要多久的研究。由于缺乏来那度胺维持治疗需要多久的证据（特别是对所有抗骨髓瘤药物耐药），我们倾向于使用一种患者可以耐受的方案维持治疗，直至疾病进展。

    患者已接受 6 年多的 LenDex 方案治疗，几乎可以确定患者的疾病不会再进展。对 IMiDs 如此敏感的患者，我们认为最佳的方案是泊马度胺和**。其它方案包括：（1）在 LenDex 方案中添加协同药物，如 elotuzumab;（2）蛋白酶体抑制剂（PIs）：如卡非佐米或 ixazomib,虽然他以前对硼替佐米耐药；（3）单克隆抗体：如抗 CD38（daratumumab 或 SAR650984）单药或联合治疗。

    病例 3:硼替佐米再治疗成功

    患者女性，57 岁，1999 年 5 月出现骨痛，被确诊为 IgG-κ型 MM,血清 M 蛋白 43.6 g/L,尿轻链 k 蛋白 116 mg/24 小时，骨髓涂片提示浆细胞占 12%,有溶骨性病变。患者血常规提示白细胞 0.3 × 109/L,血红蛋白和血小板正常。由于白细胞严重减少，未使用烷化剂治疗，予 VBAD 方案化疗 6 个疗程后行 ASCT,随后予α2b 干扰素维持治疗，患者于 2001 年 2 月达 CR,白细胞计数恢复至正常。

    2002 年 10 月，患者疾病进展，出现自发性肋骨骨折和白细胞减少（0.5 ×109/L）。予单药沙力度胺（400mg/ 天）挽救治疗，患者血清 M 蛋白从 45g/L 下降至 15 g/L,白细胞恢复正常。10 个月后，由于出现 2 级外周神经病变，沙力度胺停药。

    2005 年 6 月，患者再次出现 M 蛋白升高（33 g/L）和白细胞减少（0.6×109/L）。由于患者用沙力度胺治疗出现 1 级外周神经病变，因此予减量的硼替佐米（1 mg/m2）单药治疗。2 个疗程后，患者 M 蛋白升高至 48.6 g/L,白细胞进一步减少（0.13×109/L），未出现严重的外周神经病变。

    硼替佐米的量加至 1.3mg/m2,并开始予 G-CSF 升白治疗（每周 3 次）。6 个疗程后，患者达 PR,血清 M 蛋白下降至 14g/L,白细胞恢复正常，停药。

    9 个月后（2006 年 11 月），患者再次出现 M 蛋白升高和中性粒细胞减少。予 8 个疗程足量的硼替佐米治疗，辅助以 G-CSF 升白，患者 M 蛋白下降至 21g/L,中性粒细胞计数恢复至正常。7 个月后（2007 年 10 月），患者的 M 蛋白再次升高至 40 g/L,这次的方案为 LenDex,疗效评估为 PR,患者 M 蛋白下降至 11g/L.随后患者一直予 LenDex 方案治疗，仍达 PR 直至患者 2011 年 5 月疾病进展死亡。
 

    图 3:该患者的主要治疗方案和时间

    点评

    虽然中性粒细胞减少不是由严重的骨髓侵犯引起，但这非常罕见，我们只见过几个病例。值得注意的是，该患者治疗有效时中性粒细胞计数就恢复正常，但复发时又减少。首次复发时，该患者用单药沙力度胺治疗有效，但因神经病变停药。残留毒性的存在，尤其是外周神经病变，须要注意，因为它可以影响复发治疗的效果。由于该患者出现了沙力度胺相关的外周神经毒性，下一个疗程的挽救治疗选择的是硼替佐米。

    硼替佐米在治疗 MM 的过程中，我们想强调的是单独给药方案、剂量依赖效应和再治疗的好处。考虑到单药治疗，我们想强调的是一项 2 期试验结果强烈支持硼替佐米和**只具有添加剂的作用，而不是协同作用。

    此外，在硼替佐米再治疗的研究中，硼替佐米 / **较单药硼替佐米患者获益甚微。对于复发的患者（适合 ASCT），3-4 个疗程硼替佐米加**诱导治疗是最合理的。但如果患者不打算做 ASCT,我们推荐单药硼替佐米治疗，如果没有效果，可考虑换其他挽救治疗方案。

    虽然 CREST 研究显示 1mg/m2 剂量的硼替佐米仍然有效，但该患者在 2 个疗程的 1mg/m2 剂量硼替佐米之后发生了剂量依赖反应并出现疾病进展，当剂量增加至 1.3mg/m2 时患者达到 PR,这强调了全剂量的重要性。就这一点而言，应当对皮下注射硼替佐米 1.6mg/m2 进行研究。最后该患者用硼替佐米再治疗 1 年仍获益。

    最近的一项 2 期前瞻性研究同样也表明硼替佐米再治疗同样是一种有效的治疗方案，没有显著的累计毒性。硼替佐米皮下注射可降低外周神经毒性是有利于这一方案的另一个论证。通常，硼替佐米需要固定治疗几个疗程，延长疗程是否对复发患者有益尚不清楚。目前在一线治疗方案中，硼替佐米的用法为剂量 1.3 mg/m2,2 周一疗程，共 2 年或硼替佐米联合沙力度胺，3 个月 1 疗程，共 3 年，该疗法可使患者受益且毒副作用可接受。

    病例 4:第 2 次 ASCT 治疗成功

    患者男性，42 岁，2002 年出现颅骨肿块，病理活检提示为浆细胞瘤。他被确诊为 IgA-κ型 MM,血清 M 蛋白 11.5 g/L,骨髓涂片提示浆细胞占 6%,伴多发溶骨性破坏。随后予 6 个疗程的 VBMCP/VBAD 方案化疗，达 CR.然后行 ASCT,预处理方案为马法兰 200 mg/m2, 然后予 α-2b 干扰素和**维持治疗。患者一直处于 CR 直至 2006 年 10 月出现复发（无症状），血清 M 蛋白缓慢增加，2008 年 2 月 M 蛋白达 28.2 g/L.

    患者接受了 4 个疗程硼替佐米 / **挽救治疗，疗效评估为 PR.2008 年 8 月再次行 ASCT,预处理方案仍为马法兰 200 mg/m2.2012 年 2 月，患者再次出现无症状复发，2012 年 12 月，血清 M 蛋白上升至 27.3 g/L.患者接受了正在进行 2 期临床试验的三线治疗方案--沙力度胺、**和 elotuzumab.

    2013 年 7 月，患者第 3 次达 CR,并且在治疗过程中仍保持 CR.但 2014 年 7 月免疫固定检测出 IgA-k M 蛋白，2014 年 9 月评估疾病未进展。
 

    图 4:该患者的主要治疗方案和时间

    点评

    该患者患有颅骨软组织浆细胞瘤，伴有髓外浸润的 MM 常规剂量化疗预后较差。对于打算移植的患者，PETHEMA 组研究结果显示髓外浸润患者诱导治疗期间疾病进展率显著提高。虽然不影响 PFS,但髓外浆细胞瘤患者 OS 显著缩短。相比之下，2 项研究结果显示，如果没有髓外浸润，接受 ASCT 患者预后相似，这表明大剂量化疗可以克服髓外浸润的不良预后。该患者用 VBMCP/VBAD 方案化疗后髓外浆细胞瘤消失也证明了这一点。

    患者随后接受 ASCT.在他患病过程中，浆细胞瘤没有再复发。完全缓解 42 个月后，患者出现无症状复发。根据我们的经验，50% 的患者接受 ASCT 出现无症状复发后会再复发，从无症状复发到需要治疗大概为 6 个月。

    在该病例中，值得注意的是，患者血清 M 蛋白进行性增加，但却直到 18 个月后才需要治疗。事实上，1/4 接受 ASCT 后无症状复发的患者可以安全地延迟治疗长达 2 年以上。我们同样也发现治疗达 CR 后复发的患者，特别是 ISS 分期为 I 或 II 期、确诊时尿轻链蛋白不高的患者，从复发到需要治疗同样可以延迟很长时间。

    ASCT 后晚期复发的患者挽救治疗方案一般选择二线大剂量化疗。研究发现影响复发患者 OS 的相关因素包括：复发时间、复发类型（无症状：有症状）和第二次自体移植或异体移植挽救治疗方案的选用。

    第一次 ASCT 后超过 3 年才复发的患者行第二次挽救 ASCT 最获益。值得注意的是，该患者第二次 CR 的持续时间 >3 年，与第一次 CR 相似。患者随后出现其它的无症状复发，并经三线治疗方案--沙力度胺、**和和单克隆抗体 elotuzumab 治疗达到新的 CR,持续 1 年，随后再出现其它无症状复发。

    尽管 elotuzumab 单药治疗疗效欠佳，但有证据表明 elotuzumab 与来那度胺 / **联合应用可产生协同作用。该病例说明生物学惰性和化疗敏感的患者可以达到怎样的长期生存，尽管疾病反复复发。该患者将来可能的可用治疗方案包括：（1）来那度胺 / **，（2）卡非佐米加或不加**，（3）泊马度胺 / **。

    考虑到第二次自体移植的缓解持续时间，还应当考虑第 3 次 ASCT.尽管这名患者 56 岁，但是我们认为异体 RIC 不是治疗晚期和非侵袭性复发且对化学高度敏感患者的方案。

    总结

    对于血清学无异常复发 MM（特别是 I/II 期或 CR 后复发患者），可以适当延迟治疗。相比之下，对于确诊时已是侵袭性且尿蛋白明显升高的患者，必须立即治疗。下面的两条指标符合其一都应治疗：1）连续 2 个月血清 M 蛋白升高一倍；2）连续 2 个月血清或尿 M 蛋白 >10 g/L 或 500mg/24 小时。

    初始治疗达 PR、一线方案停止治疗后超过 1 年复发或挽救方案停止治疗后超过 6 个月复发的患者，再治疗时相同方案可能受益。对于多次复发的患者，我们建议用序贯疗法，不推荐多药联合治疗。

    当选择挽救治疗方案时，须考虑该药物起协同作用还是只起添加剂的效果。例如，**和硼替佐米联用时只起添加剂的效果，而与来那度胺联用时起协同作用。如果 LenDex 方案与硼替佐米或新型蛋白酶体抑制剂（卡非佐米或 ixazomib），或单抗隆抗体（elotuzumab 或 CD38 单抗）联用时较单独 LenDex 方案疗效好，复发的患者应该首先考虑这种三药联合方案。

    患者适合干细胞移植，诱导方案用硼替佐米 / **或 LenDex 方案最合适。如果蛋白酶体抑制剂或包含 IMiDs 的方案治疗无效，PACE（顺铂，阿霉素，环磷酰胺和依托泊苷）等减瘤负荷方案应该有用。

    对于惰性复发患者，如果因药物毒性长期挽救方案不能用或未来可能有更有效的治疗方案我们一般只给固定的几个疗程化疗。相反，对于侵袭性复发或所有治疗方案无效的患者我们倾向于继续治疗直至疾病进展。

    对于第一次 ASCT 缓解期超过 2 年复发的患者，可以再行挽救的 ASCT.对于 ASCT 缓解期在 2 年内复发，特别是侵袭性疾病或伴有预后不良的细胞遗传学异常患者，可以考虑 Allo-RIC.

    未来展望

    尽管近年来复发 MM 的治疗进步很大，但仍不能令人满意，新药的出现值得期待，如蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、ixazomib）或 IMiDs （pomalidomide）。最近的两项研究数据表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）伏立诺他和帕比司他加硼替佐米可延长患者的 PFS,但毒性较大，还需更多的研究来证明其疗效。

    单克隆抗体 FRMF7（elotuzumab）和抗 CD38（daratumumab,SAR650984），特别是当与硼替佐米 / **或来那度胺 / **联用时，可提高疗效。更值得期待是免疫疗法。但目前这些药物还正在进行临床试验，未真正用于临床，让我们拭目以待。