医生手中有胰腺炎的最新证据，知情患者手中有最终决定权

    目前，肠促胰岛素类药物导致2型糖尿病患者罹患急性胰腺炎的问题引起了大量关注。Li及同事（BMJ 2014 Apr 24;348:g2780 研究1）和Faillie及同事（BMJ 2014 Apr 15;348:g2366 研究2）的研究可以帮助我们在选择降糖药时决定是否应该考虑肠促胰岛素类药物的这个副作用。

    与其他降糖药一样，尽管肠促胰岛素类药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂/gliptins作用机制简单，但在降低糖尿病并发症风险方面没有优势。由于肠促胰岛素类药物不会导致低血糖，不增加体重（如gliptins）甚至可以减轻体重（如GLP-1受体激动剂），并且其剂量易于口服（如gliptins）或注射（如GLP-1受体激动剂），患者可能更倾向于选择这种药物。鉴于这些优点，专家建议将它们列为继二甲双胍之后的二线降糖药物。在美国，由于肠促胰岛素类药物价格为二甲双胍和磺脲类药物的70倍左右，部分患者选择时除了需要考虑到经济因素外，导致急性胰腺炎可能性是否同样影响了他们的决定呢？

    安全性研究提示，关于肠促胰岛素类药物可能增加急性胰腺炎风险的问题，从它们进入市场时就存在了，而到2013年，这一问题已广为人知。从那时起，美国食品药物监督管理局和欧洲药品局开始审查，进行动物毒理学研究，并且对已有试验和观察性研究整合评估，寻找可靠且充足的证据判断二者之间的联系。目前，这两个机构已认定这类药物可以使用，但确实存在导致胰腺炎的可能。

    第1篇相关的文献是包括随机和观察性研究的严谨、全面的系统性综述和荟萃分析。其中的大多数证据来自55个获得资助的随机试验，偏倚风险为低到中度；没有研究专门设计来确定和评估急性胰腺炎。这些研究中，患者患急性胰腺炎的危险因素（如老年、肥胖、糖尿病病程、急性胰腺炎病史、胆结石、酗酒）的多少未知。排除高危患者，仅对低风险患者进行小范围的小于6个月的服药试验，并且进行相关效果评估，可以避免偏倚。最终的结果表明，基于肠促胰岛素的药物没有明显增加患者患急性胰腺炎的风险。

    此外该系统性综述同时纳入了5项观察性研究，与随机试验相比，其急性胰腺炎发作较多，并且样本量大，人群更具代表性——考虑到这种药物的市场价格，可能还包括了一些社会经济地位较高的人群。这些研究被认为存在中到重度的偏倚，对暴露和结局的判定能力有限，对混杂因素的判断也有限。虽然我认为这里可能存在对这种药物的偏见，然而，存在于观察性研究文章发表的偏倚还是明显的。虽然大部分的研究认为急性胰腺炎的发生危险并未明显增加，但研究结论仍存在争议。

    在其他相关论文中，Faillie及其团队的报告样本量极大，患者来自英国临床实践研究网中的实践数据库及医院数据库；其严格的权限认证为结果提供了可靠保证20本研究有效报告了未使用肠促胰岛素类药物的2型糖尿病患者的患急性胰腺炎风险为：年发病率0.15%o这项研究同样没有发现这种药物和急性胰腺炎之间存在明显联系[危害比（HR）1.00,95%可信区间（CI）0.59——1.70].此结果与荟萃分析中随机试验[比值比（OR）1.11,95%CI 0.57——2.17]的结果一致，在与磺脲类、二甲双胍或胰岛素相比较，并且矫正磺脲类药物服用史，结果并无改变。本文或之前研究均未发现急性胰腺炎和肠促胰岛素类药物剂量或服用时间之间联系的有效证据，同时也无证据证明GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂对急性胰腺炎有特速效应。

    现有的证据（低到中度的可靠性）表明，肠促胰岛素类药物没有明显增加急性胰腺炎发生风险。毫无疑问，急性胰腺炎是一种严重的致死性疾病，但其发病率并不高，在2型糖尿病患者中，每年每10000人中约有15人发病。如果这些药物确实会升高急性胰腺炎的发病风险，那么从上述结果可以假设，急性胰腺炎的发病率至少应该增加16人（95%CI 7——23）每万人每年。并且如果仅在低风险人群中使用肠促胰岛素类药物，理论上，其发病风险应该更低。正在进行的心血管安全试验和新的大样本观察性分析可能很快就能提供新的证据。

    在对患者的治疗过程中，这项证据应该与患者共享，满足他们在选择药物时的知情权，而非作为二甲双胍之后的指定选择。实际上，由于肠促胰岛素类药物可能增加急性胰腺炎的风险，在患者被要求考虑该药物时，很可能会持反对意见；然而在详尽地基于证据的讨论后，患者和他们的医生最终可能发现肠促胰岛素药物的安全性，部分与BMJ杂志现在发表的研究结论一致。鉴于该证据目前存在争议，在最终决定前进行讨论将是非常明智的选择。

    [上海交通大学附属第六人民医院内分泌科 陈海冰译 贾伟平校，译自：Montori VM. The safety of incretin based drugs.BMJ 2014 Apr 24;348:g2779,来源：英国医学杂志中文版2014年10月第17卷第5期 ]

    研究1:

    肠促胰岛素治疗和2型糖尿病患者胰腺炎的风险：随机和非随机研究的系统性综述和荟萃分析（Li L,et al. Incretin treatment and risk of pancreatitisin patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-**ysisof randomiscd and non-randomised studies. BMJ 2014 Apr 24;348:g2780）

    目的：探讨2型糖尿病患者使用基于肠促胰岛素治疗的相关胰腺炎的风险。

    设计：系统性综述和荟萃分析。

    数据来源：Medline,Embase,theCochrane Central Register of Controlled Trials（CE***AL），ClinicalTrials. gov.

    入选标准：随机和非随机对照临床试验，前瞻性或回顾性队列研究，成人2型糖尿病患者使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的病例对照研究，与安慰剂、生活方式改变，或积极的抗糖尿病药物治疗相比。

    数据收集和分析：由两位受过训练的评价者***筛选符合条件的研究，评估偏倚风险，并提取数据。对于随机对照试验应用改进的Cochrane工具，而观察性研究应用改进的纽卡斯尔-渥太华量表来评估偏倚。我们使用Peto比数比来汇集随机对照试验的数据，并进行4次预先设定的亚组分析和事后亚组调查分析。由于观察指标和数据形式的变异，我们对观察性研究的描述没有汇总分析。

    结果：60项研究（n=353639），其中包括55项随机对照试验（n=33350）和5项观察性研究（3项回顾性队列研究，以及两项病例对照研究；n=320289）。汇总分析55项随机对照试验（存在低风险或中等风险偏倚的涉及37例胰腺炎事件，原始事件率0.11%），并没有提示与肠促胰岛素使用相关的胰腺炎风险增加，与对照组相比[比值比（OR）=1.11,95%可信区间，0.57——2.17].对肠促胰岛素不同类型的估计得出了类似的结论：GLP-1激动剂与对照组相比（OR=1.05,95010可信区间，0.37——2.94）；DPP-4抑制剂与对照组相比（OR=1.06,95%可信区间，0.46——2.45）。根据控制类型、模式、治疗时间以及个体化的肠促胰岛素制剂分析，发现各亚组之间的效应没有差异，通过另一种统计模型进行的敏感性分析也没有发现差异，而效果测量分析也没有显示出在效应评估中的重要差异。3项回顾性队列研究（存在中等到高等风险偏倚的涉及1466例胰腺炎事件，原始事件率0.47%）也没有发现与艾塞那肽（一项研究，调整后的OR= 0.93,95%可信区间，0.63——1.36;在另一项研究中，OR=0.9,95%可信区间，0.6——1.5）或者磷酸西他列汀（校正风险比1.0,0.7——1.3）相关的胰腺炎风险的增加；一项存在中等风险偏倚的病例对照研究（病例组1003例，对照组4012例）也提示没有显著关联（调整OR=0.98,0.69——1.38）。但是，另一项存在中等风险偏倚的病例对照研究（病例组1269例，对照组1269例）提示使用艾塞那肽或者磷酸西他列汀与显著增加的急性胰腺炎几率相关（与对照组相比应用药物2年，调整的OR=2.07,1.36——3.13）。

    结论：现有证据表明，使用肠促胰岛素治疗的患者其胰腺炎的发病率较低，并且这些药物不会增加胰腺炎的危险。但是，目前的证据尚不明确，更多精心设计的观察研究尚需进行，以明确建立风险增加的程度。

    研究2:

    2型糖尿病患者肠促胰岛素药物与急性胰腺炎风险的队列研究（Faillie JL,et al. Incretin baseddrugs and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes:cohort study BMJ 2014 Apr 15;348:g2366）

    目的：与磺脲类药物相比，肠促胰岛素药物是否会增加2型糖尿病患者急性胰腺炎的风险。

    设计：人群队列研究。

    背景：英国680位全科医生为临床实践研究数据链作出重要贡献。

    受试人群：2007年1月1日至2012年3月31日初次使用肠促胰岛素治疗的患者与51712例使用磺脲类药物的患者进行对比，随访日期截至2013年3月31日。

    主要方法：Cox比例风险模型用于计算肠促胰岛素治疗患者相对磺脲类药物患者发生急性胰腺炎的危险度及95%可信区间。模型经过十分之一倍高维倾向得分矫正。

    结果：肠促胰岛素治疗患者急性胰腺炎的发病率为1.45/1000人（95%可信区间为0.99——2.11），服用磺胺类药物患者的发病率为1.47（1.23——1.76）。与使用磺脲类药物患者相比，肠促胰岛素药物相关的急性胰腺炎发生率无明显升高（高维倾向得分校正后危险度：1.00,95%可信区间为0.59——1.70）。

    结论：与使用磺脲类药物患者相比，使用肠促胰岛素药物不会增加急性胰腺炎的患病风险。尽管该结论让人欣慰，但不能排除患病风险被其他因素中和的可能，因此该结论仍需其他研究的证实。