间质性肺疾病是以影像学弥漫性渗出和气体交换障碍为特点的慢性肺疾病，也称为弥漫性肺实质性疾病。来自英国和爱尔兰的数据估计，0——16岁儿童间质性肺疾病发病率为每百万儿童3.6例。德国研究报告，每年每百万儿童有1.32例新发间质性肺疾病病例，大多在出生后1年内诊断，87%患儿幸存。近年，间质性肺疾病发病有增加趋势。儿童并非成人缩影，因此间质性肺疾疾病病特点和治疗与成人不尽相同。

    分类：不同分类法均包含婴儿特有间质性肺疾病

    儿童间质性肺疾病发病涉及先天性、代谢性和吸入性因素。欧洲呼吸学会特别课题组基于185例病例研究，建议分类为：（1）已知原因的弥漫性肺疾病，如吸入因素、过敏性肺泡炎；（2）特发性间质性肺炎，如非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、婴儿慢性肺泡炎；

    （3）其他形式的间质性肺疾病，如淋巴管瘤病、郎格罕氏细胞组织细胞增多症、肺泡蛋白沉着症、结节病、肺含铁血黄素沉着症等；（4）先天性疾病，如脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、非特异性间质性肺炎和表面活性物质缺乏症。上述研究分类的特点是并非所有病例均需肺活检数据，且特发性肺纤维化的命名仍存在。

    2004年，FanLL等根据2002年美国胸科学会、欧洲呼吸学会提出的新成人分类方法，结合儿科的一些特点和发现，将小儿间质性肺疾病分为四类：（1）特发性间质性肺炎；（2）其他间质性肺疾病，如肺泡出血综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、外源性过敏性肺炎、肺泡蛋白沉着症、肺嗜酸细胞浸润、肺淋巴组织疾病、肺泡微石症、肺血管疾病等；

    （3）伴肺浸润的系统疾病，如结缔组织病、肿瘤、组织细胞增生症、结节病、神经皮肤综合征、其他先天性代谢紊乱；（4）婴儿特有间质性肺疾病，如表面活性物质功能遗传性缺陷，肺生长、发育障碍，持续性呼吸增快等。

    来自北美的11家儿科研究中心，收集了1999-2004年185例弥漫性肺疾病儿童（<2岁）的肺活检资料。由此提出分类：（1）既往体健患儿发病，如与感染、环境因素有关的过敏性肺炎、吸入综合征、嗜酸细胞性肺炎等；（2）免疫缺陷病患儿发病，如机会感染、与介入治疗相关及原因不明的弥漫性肺泡损伤；（3）全身性病变相关疾病，如自身免疫性疾病、蓄积性疾病、结节病、郎格罕细胞组织细胞增生症、恶性肿瘤；（4）类似间质性肺疾疾病病，如肺血管异常、先心病、静脉畸形等；（5）婴儿特有间质性肺疾病可分为4个亚类（图1）。
 

    2010年，欧洲学者根据病因将小儿间质性肺疾病分为：暴露因素相关间质性肺疾病，系统疾病相关间质性肺疾病，肺泡结构疾病相关间质性肺疾病和婴儿特有间质性肺疾病。

    2011年，美国学者将儿童间质性肺疾病分为：（1）婴儿特有间质性肺疾病；（2）原发于肺部的间质性肺疾病，包括特发性间质性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉着症、肺泡微石症等；（3）伴肺浸润的系统疾病；（4）已知原因的间质性肺疾病，如蓄积病、吸入综合征、感染后闭塞性细支气管炎、药物诱发肺疾病、过敏性肺炎等。

    虽然分类不尽相同，但均包括了婴儿特有间质性肺疾病，如表面活性物质功能障碍、神经内分泌细胞增生、肺间质糖原累积症。

    表型：遗传因素致病常见特征

    儿童间质性肺疾病领域的一项重要进展是发现先天表面活性物质代谢异常，包括表面活性蛋白B（SP-B）、表面活性蛋白C（SP-C）和ATP结合盒转运蛋白A3（**A3）基因突变。前两者为肺表面活性蛋白成分，**A3为细胞膜表面转运蛋白。

    幼儿肺活检组织病理证实，先天性肺泡蛋白沉着症、婴儿慢性肺泡炎、脱屑性间质性肺炎和非特异性间质性肺炎与这些基因异常有关。

    SP-B缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，多数患儿出生6个月内死亡，病理表现通常为肺泡蛋白沉着症或脱屑性间质性肺炎。**A3基因突变临床表现可类似于SP-B缺乏症，病理特征为肺泡蛋白沉积症或脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎。

    SP-C基因突变为常染色体显性遗传，临床表现多样，可引起婴儿、儿童甚至成年急、慢性肺部疾病，病理表现为婴儿慢性肺泡炎。

    前文提及北美11家医院的185例患儿中有7例发病与SP-C基因突变有关，6例与**A3基因突变有关。

    诊断：多管齐下顾全形态、功能和病因

    间质性肺疾病诊断包括完整病史采集、症状、体征、无创检查和有创检查，其中肺活检是诊断间质性肺疾病的“金标准”,也是分类和分型依据。

    美国儿童间质性肺疾病协作组及欧洲呼吸学会特别课题组提出“儿童间质性肺疾病综合征”这一定义，即在肺疾病原因未知的前提下，至少满足以下4条标准中的3条即可诊断：（1）呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受；（2）体征，如静息时气促、啰音、杵状指/趾、生长发育迟缓、呼吸衰竭；（3）低氧血症；（4）胸部X线或CT提示弥漫性异常。

    间质性肺疾病诊断首先需确定疾病是否为感染性，病变局限于肺部还是多系统；然后先进行非侵入性检查，如检测人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒等指标；可结合血清免疫学检查诊断结缔组织病、血管炎、原发性免疫缺陷病。

    在诊断小儿间质性肺疾病时，一定要先详细询问病史，如是否吸入有害气体、大量吸入真菌孢子等环境因素以确定继发性因素。

    若非侵入性检查不能明确病因和病理类型，可进一步行侵入性检查确诊，如获取支气管肺泡灌洗液、肺组织病理检查。

    另外，可选择血气分析、肺功能、超声心动图以了解病情轻重，如有无低氧血症、肺动脉高压。文献报道，肺动脉高压是预测死亡风险的较佳指标。儿童还要注意吸入因素如24h食管下端pH监测。

    非侵入性检查

    影像学检查

    胸部X线为最常用的影像学检查之一，主要表现为弥漫性网点状阴影或磨玻璃样影。肺部X线无异常或无特征性发现者，可行CT或高分辨率CT.高分辨率CT可发现诊断间质性肺疾病的一些特征性表现，如磨玻璃样影、网状影、实变影，可显示肺间隔增厚。高分辨率CT还可确定病变范围，指导肺活检部位和方法选择。婴幼儿配合度差，可行薄层CT,也能明确显示肺结构异常。

    基因筛查

    表面活性物质蛋白（SP-B、SP-C）和**A3基因突变测序研究，可确定基因突变对儿童间质性肺疾病的作用。

    侵入性检查

    侵入性检查可分为非外科性和外科性肺活检。前者包括支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活检、经皮肺活检，后者包括电视胸腔镜手术和开胸肺活检。

    支气管肺泡灌洗液

    属于液体肺活检，可从中找到含铁血黄素细胞确诊肺泡出血。液体呈乳白色，过碘酸雪夫氏染色阳性，有助于诊断肺泡蛋白沉着症。其中CD1α>5%可协助诊断郎格罕细胞组织细胞增生症。

    细胞分析对诊断有帮助，过敏性肺泡炎主要为CD8增加，结节病表现为CD4增加。另外，检测细菌、真菌、病毒可协助病原诊断。

    肺活检

    肺活检为确诊依据，经皮肺穿刺或经纤维支气管镜肺活检取材均不理想，开胸或经胸腔镜肺活检标本充足，开胸肺活检因创面大故儿科很少采用。

    胸腔镜肺活检不仅创面小、无并发症，且能取到理想的肺组织，在儿科应用较多。肺活检不仅可为原因不明间质性肺疾病提供确诊依据，还可为特发性间质性肺炎明确病理分型。但需要外科和呼吸科医生合作，根据肺高分辨率CT选取活检部位。通过对肺组织病理检测Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒和腺病毒核酸，还可进一步寻找感染原因。

    结语

    儿童间质性肺疾病诊治过程中，医生首先应从临床症状、体征和影像学资料判断是否为间质性肺疾病；再根据病原学检测、血清学免疫指标检测以及环境因素等，判断到底是继发性还是已知原因间质性肺疾病。如考虑为特发性间质性肺疾病，需进一步进行表面活性物质蛋白（SP-B、SP-C）和**A3基因突变测序研究，甚至通过侵入性检查确诊或厘清病理分型。