他汀上市20多年的历程表明，总体上大多数他汀的耐受性良好。但对他汀不良反应的认识也经历了一个逐渐变化的过程。随着临床试验资料的不断丰富与临床实践经验的不断积累，对他汀安全性的了解更加深入、全面和确切。他汀的不良反应主要涉及与肝肾功能、肌毒性等方面。

 

    1、他汀与肝功能

 

    他汀类药物引起肝酶升高的发生率大约在1%～2%，多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平。接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高>3×正常上限（ULN）比率<1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%～3%。在大多数情况下，他汀类药物引起的肝酶升高不超过其正常值上限的3倍时不需要对剂量进行调整，但需要密切观察肝酶的变化。如肝酶升高超过正常值上限的3倍，被认为出现了他汀类药物的肝毒性，需要降低用药剂量或停药。尚无他汀类药物引起药物性肝衰竭死亡的报道。

 

    2、他汀与肌毒性

 

    他汀类药物引起的最严重的不良反应是肌病,定义为肌肉疼痛、无力，以四肢近端肌肉明显，血清肌酸激酶（CK）显著升高。如没有及时停药，可以发展成为肌溶解，此时血清CK超过正常上限10倍。伴随着肌溶解的发生，血清肌红蛋白水平显著升高，进行性肾功能减退，最终患者可死于严重的尿毒症或心律失常。一些临床伴随情况与他汀类药物肌病的发生有密切联系，如老年、肝或肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）、糖尿病、甲状腺功能减低、低血压、严重感染、剧烈运动、药物性肌病病史或家族史等均是发生他汀类药物性肌病的危险因素。临床实践中报道肌病的比例为0.3% ～33%，每百万处方肌病报告率是0.3～2.2例，横纹肌溶解为0.3～13.5例。21个临床试验结果显示，肌病比率5/10（万人•年），横纹肌溶解1.6/10（万人•年）。有报告辛伐他汀或洛伐他汀肌病发生率是0.12%，当与CYP3A4抑制剂联合用药时增加至0.22%。他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，肌毒性随着单一他汀剂量的增加发生率增高。

 

    3、他汀与肾功能

 

    严重肾功能不全是他汀性肌病的易感因素，反过来，他汀是否能引起肾损害? 根据FDA AERS数据库，每百万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3～0.9例。大规模临床试验报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近，没有发现在目前FDA批准使用的剂量内他汀可引起肾损害，包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全等。2009年公布的AURORA研究表明接受透析治疗的终末期肾病（ESRD）患者应用他汀不能预防心脏事件的发生，但不良反应的发生率也并未增加，说明严重肾功能不全患者可以安全使用他汀。然而，对此类患者需要更为密切关注安全性，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。

 

    4、他汀与出血性卒中

 

    胆固醇降低与出血性卒中一直是存在争议的问题。因而，他汀降脂是否增加出血性卒中的发生也一度出现争论。随着大规模里程碑似临床试验的公布，人们已经明确他汀显著减少缺血性脑卒中的发生，本身并不会增加出血性脑卒中。

 

    SPARCL研究为迄今最大的他汀对卒中二级预防的研究，结果显示他汀类降低心脑血管事件的同时，也发现出血性卒中的发生率增加。然而，对SPARCL研究出血性卒中增多的进一步分析发现，造成出血性卒中的因素包括：既往脑出血史、男性、高血压史和年龄增加。而入选和研究结束时的血浆总胆固醇和LDL-C水平与出血性卒中的增加无相关性。结合大规模临床试验他汀类对卒中一级预防和二级预防的荟萃分析：他汀没有增加出血性卒中的风险，目前尚无确切资料表明低胆固醇水平与出血性卒中危险增加相关。

 

    但是，他汀用于脑卒中二级预防，以下人群应警惕出血性卒中的危险：既往有脑出血病史，老年男性，存在控制不良的严重高血压，与使用抗栓治疗容易发生脑出血有类似情况。对此类患者需要注意分析易于出血的原因，权衡利弊，以减少使用他汀引起脑出血的风险。

 

    5、他汀与肿瘤

 

    目前关于他汀治疗与肿瘤发生之间关系的临床试验结果多来自于应用他汀治疗心血管疾病试验的荟萃分析。而这些临床试验在设计观察时间、纳入标准等多方面均存在差异，因此进行荟萃分析的结果也不尽相同。

 

    PROSPER研究发现应用他汀治疗的老年患者肿瘤的发生率具有增加的趋势，其研究者认为可能与该试验所入选的患者年龄偏大，存在隐匿未被发现的肿瘤等情况有关。WOSCOPS等同样应用普伐他汀治疗的临床试验分析结果没有发现这种情况，其后对普伐他汀的荟萃分析也没有发现增加肿瘤的趋势。这些临床试验并非特意为研究他汀与肿瘤的关系而设计，因此，具体到某一种特定部位肿瘤样本量都比较小，随访观察时间也相对较短，因此所能提供的具有可信性的依据并不多。另有一些人群研究或临床试验提示他汀还可能具有减少肿瘤风险的作用。因此，迄今的结论是他汀治疗是安全的，并不具有致癌性，但不能肯定他汀治疗对于肿瘤具有保护作用。

 

    6、他汀与氯吡格雷

 

    关于氯吡格雷与他汀类药物对于细胞色素P450 3A4 水平的相互作用对前者抗血小板作用的潜在影响曾得到广泛的关注。氯吡格雷通过抑制ADP诱导的血小板聚集被广泛应用于急性冠脉综合征和PCI后的抗血小板治疗，该药需要经过细胞色素P4503A4代谢后转变为活性形式发挥抗血小板作用。有研究发现阿托伐他汀与氯吡格雷合用可以抑制后者的抗血小板作用，但这一理论上的推断在阿托伐他汀与氯吡格雷合用的临床终点研究中并没有得到证实。目前这两类药物在临床上仍然广泛合用。