许多研究人员相信遗传性缺失（missing heritability）现象的解释存在与少数人（少于2%）携带的罕见突变。这些突变可能对患病风险有更大影响，介于影响较小的常见突变与极为罕见的孟德尔疾病突变之间。为了寻找处于中间地带的突变，研究人员正借助新一代测序等方法快速解析数千人的外显子组（基因组那1%的蛋白编码区域）。

    不过，这类对常见病有重要影响的罕见突变依然很难找。NIH旗下心肺、血液研究所的外显子组测序项目ESP对6700个外显子组进行了测序，样本来自患有特定心肺或血液疾病（或有高血压等指标）的欧洲和非洲裔人。研究显示，大多数疾病相关突变都极为罕见：往往一组里面只有一个人携带。于是研究人员又分析了位于同一基因上的多个突变，证实了一些已知关联。例如，APOC3与的血液中甘油酸三酯水平低有关。此外，与甘油酸三酯水平有关的APOA5基因上的一系列突变，会使心脏病早发风险提高2.3倍。不过总的来说，其他疾病风险相关突变的作用并没有预想那么大。

    会议上还有两项大型糖尿病外显子组研究报告了初步结果。其中T2D-GENES Consortium分析了5300个（计划10000个）二型糖尿病患者的外显子组，据密歇根大学的Tanya Teslovich介绍，他们发现PAX4基因的SNP与东亚人二型糖尿病有关，该研究未找到任何有很大影响的低频突变。而另一项GoT2D糖尿病研究得到了2700位患者的外显子组和全基因组数据，据Broad研究院的博后Jason Flannick介绍，他们在寻找类似低频突变的过程中也未有积极进展。

    “目前还为找到对疾病影响大的低频突变，不过这可能也并不稀奇。”GoT2D项目主要研究者McCarthy说。因为今年早些时候有研究指出，在5000年前人口曾经历爆炸式增长。这在理论上会形成许多非常罕见的基因突变，这些突变很可能对疾病有影响但还未能在自然选择中被淘汰，要寻找这些罕见的疾病风险相关突变，可能需要对数万人的基因组进行分析。

    一些遗传学家正热切希望能够将各外显子组研究的数据结合起来，从而进行足够大量的分析。Leal指出，有时也可以在GWAS分析中寻找外显子组研究所发现的罕见突变。此外在家族或隔离人群中寻找罕见突变也不失为一种潜在途径。

    也有些科学家认为遗传性缺失是源自于基因相互作用，Johns Hopkins大学的Harry Dietz就是其中之一。Dietz援引了自己对Marfan综合症的研究，这种疾病涉及一个主要基因与其他基因突变的相互作用。他指出，要找出常见疾病中的这类相互作用需要成千上万的样本。