布鲁塞尔——随着癌症相关遗传标志物的队伍迅速壮大，肿瘤治疗临床试验的设计正在发生根本性的转变。如今的趋势是将详细的遗传学分析纳入到临床试验中，这样一旦有了结果，研究者就可以尝试将治疗应答或失败与肿瘤遗传特性的变化联系起来。

    在由美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和美国**癌症研究所（NCI）联合举办的会议上，这一领域的权威专家指出，理想的情况是，对参加癌症治疗临床试验的每例患者的肿瘤都进行基线遗传学分析，可使用包含靶向遗传标志物的大型试剂盒，也可使用全基因组测序。不过他们承认，目前全基因组测序提供的信息绝大多数都没有实用价值。

    癌症治疗临床试验设计的这种范式变化伴随着一个明显的内在局限性，即似乎只有极大地增加参加试验的患者范围才能解决问题：每一个突变癌症“驱动因素”似乎都只对少数患者特异。这意味着要想在患者对不同药物的应答和他们的肿瘤遗传学特征之间建立起联系，需要筛选成千上万的癌症患者，远远超过了当今治疗临床试验的一般招募规模。

    “最大的挑战是确定有助于报告临床试验结果的突变或基因改变。目前有很多潜在的遗传标志物，但其中只有很少已得到验证。”纽约大学乳腺肿瘤内科项目主任FranciscoJ.Esteva博士在接受采访时指出：“我们正在对肿瘤进行测序，已发现了大量突变；但是我们对其中绝大多数信息仍然不知该如何使用。”

    “通过下一代测序找出‘可加以干预’突变是非常复杂的。我们有一些很棒的针对特定突变的抑制剂药物，对经过选择的患者非常有效，但当我们在更大的患者群中使用这些药物时却可能效果不佳。”

    尽管一个肿瘤可能携带着一种被确认是致癌因素的突变基因，后者对于部分患者而言是有效的药物治疗靶点，但这种突变可能并不是其他患者的最重要的肿瘤驱动因素。

    “试着找出可作为治疗靶点的突变或其他遗传学改变，这听起来很简单，但实际则不然。”北卡罗来纳大学教堂山分校乳腺中心主任LisaA.Carey博士指出：“我们一直习惯于每次研究1种遗传标志物，然而如今这种方式显然已无法满足我们的需求了。”

    “观察肿瘤的全基因谱很有吸引力，但也更复杂。目前，我们掌握的具有已知临床意义的遗传标志物和药物还很有限。我们在靶向治疗方面已经取得了巨大成功，但它并不简单，离彻底解决问题还远得很。”NCI癌症治疗与诊断部的ShivaaniKummar博士指出：“在一个肿瘤中找到靶点，并找出可抑制这个靶点的药物，并不一定能带来临床益处。”

    美国食品药品管理局（FDA）器械与放射卫生中心首席医学官RobertL.BeckerJr.博士指出：“下一代测序可以为我们提供海量遗传信息，从而使我们有可能以相对可承受的成本获得成百上千种基因的相关数据。这一现状正影响着试验设计，催生出了‘伞状’设计，即运用多种遗传标志物和数种药物。”

    “目前研发诊断性标志物和药物的模式是否具有可持续性？”Becker博士问道：“下一代测序是不同的，因为它可以在单次检测中查询几乎无限数量的分析物。”

    在本次会议上，来自美国和欧洲多位研究者描述和讨论了最近设计的药物治疗临床试验，这些试验采用了前瞻性的结构，以便从入组患者中采集广泛的遗传数据。

    MATCH（治疗选择的分子分析）就是一项这样的试验，预计将在2014年启动，计划招募约1,000例在接受至少1种药物初始治疗后发生进展的实体肿瘤患者。Kummar博士介绍，将使用定向突变或扩增以及全外显子组测序，以期更好地为患者安排后续治疗方案。

    Esteva博士表示：“这是一种新的癌症治疗临床试验的设计范式。展望未来，所有重要的药物临床试验的设计都应当包括遗传学分析。”

    不过，包括MATCH试验在内的多项试验都将需要进行大范围筛选，以找到足够数量的合格患者。“每种突变的携带者都是一个小的子集，因此要想达到获取治疗相关信息所需的样本量将必须借助社区的力量。从在学术中心对相对较少的患者开展研究，发展到由社区肿瘤医生治疗大量患者，将是一个最大的挑战。”

    将常规遗传学分析融入临床试验和常规实践中，还会带来其他问题。Carey博士指出：“肿瘤在治疗过程中会发生变化，所以基线检查发现的肿瘤和我们治疗的肿瘤可能不是一个东西？”

    一旦肿瘤遗传学分析成为常规，另一个挑战将是，当研究者发现原本临床后果不明的遗传标志物可以被某种靶向药物有效治疗的时候，如何有效、准确地提醒医生和患者。

    而且，在直接活检样本和从患者血液中采集的肿瘤细胞或肿瘤DNA中，我们尚不确定哪一种是遗传学分析的更好对象。

    当下，关键是要使遗传学分析成为每一项癌症治疗临床试验的常规组成部分。“我们需要对每一例患者进行肿瘤分析，应当确定所有类型癌症的相关因素。”

    Becker博士、Carey博士、Esteva博士和kummar博士均报告称无相关利益冲突。