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右心衰竭的临床诊断及治疗新观点

2012-06-25 11:39 阅读:5737 来源:爱爱医 责任编辑:潘乐乐
[导读] 本文重点介绍右心衰竭的临床诊断及治疗新观点。 一、右心衰竭的定义:右心衰竭(RVF)是指RV无能力充分充盈或射血的综合征。临床表现为液体潴留,周围水肿和腹水;同时收缩储备或心排血量减少,运动耐力下降,易疲劳,常伴有房性或室性过速性心律失常。另一方

    右心室(RV)在心血管系统中起着重要的作用。虽然一般认为用于左心室(LV)的概念和法则也适用于RV,但这种假定是不安全的。与LV相比,RV的胚胎起源不同,从胎儿转变到成年人的循环过程中发生了巨大的变化,正常是工作在低阻力的动脉系统中。因此,与LV相比,成年人RV重量较低且有不同的心肌代谢。

    一些研究表明,右心功能不全是心力衰竭、肺动脉高压(PAH)和先天性心脏病(CHD)病人重要的存活预测因子;肺动脉栓塞和心脏外科手术后的急性右心衰竭(RVF)同样会引起灾难性的后果。因此,探讨改善慢性和急性RVF的治疗方法是必要的。近期资料提示,右心室重构中有特殊的分子途径,发展右心室特异的治疗可对RV和LV产生不同的影响。本文重点介绍右心衰竭的临床诊断及治疗新观点。

    一、右心衰竭的定义

    右心衰竭(RVF)是指RV无能力充分充盈或射血的综合征。临床表现为液体潴留,周围水肿和腹水;同时收缩储备或心排血量减少,运动耐力下降,易疲劳,常伴有房性或室性过速性心律失常。另一方面,RV功能不全可不伴有心力衰竭的症状和体征,当病人存在进行性RVF的病变时,这种无症状的心功能不全可认为是RVF的早期阶段。

    处理RVF时,通常将病将病人分为两种情况,一种是RVF伴左心衰竭(更常见),一种是以RVF为主(常由于CHD和PAH)。左心衰竭的病人,右心室功能减退可为低心排血量、肺动脉压高或内源性心肌病的标志,因此是一个重要的独立的预后因子。以右心衰竭为优势的病因包括肺栓塞、右心室心肌梗死、PAH、慢性肺部疾病、心脏切开后的RVF、三尖瓣疾病和某些CHD,如法洛四联症、肺动脉狭窄等。

    二、右心衰竭的病理生理

    右心室对疾病的调节是复杂的,取决于若干因素,最重要的因素是心肌损伤或应力(即压力或容量负荷)的类型和严重性、病程(急性或慢性)和起病时间(新生儿、儿童或成年人)。一般来说,RV的适应性对容量负荷较压力负荷为好,对慢性的较急性的应激源为好。但近来的研究提示,RV对慢性容量负荷的耐受并不像以前认为得那样好。例如,当存在连枷性三尖瓣时伴有存活率下降,显性心力衰竭和心房纤颤。因此,在处理上应相似于近期对二尖瓣关闭不全治疗的趋势,积极地外科修复连枷性三尖瓣。

    右心室重构的分子机制研究主要在右心室压力负荷的模型上进行。小动物容量负荷模型在技术上受到挑战,因而未能广泛进行研究。除艾森曼格综合征外,右心室不能承受长期严重的压力负荷。在早期,右心室肥厚是主要的适应性反应(代偿状态),随着疾病的进展,最终发生右心室扩张和RVF(不适当的右心室重构)。右心室对后负荷的代偿期明显较左心室短,从而解释了为什么PAH的病死率较高血压病人高。同样的情况见于急性右心室后负荷增加,如肺动脉大块栓塞常发生心血管虚脱,但在高血压急症的病人却少见。

    有关RV“易损性”增加的原因尚不清楚。一些假设包括失去“保护性”分子以及胚胎RV的代谢和结构表型等,这种表型延伸到成年人仅见于CHD病人,且此类病人从不转移为成年人右心室。当出现成年人表型时,右心室对后负荷增加易受影响而发展到衰竭。

    目前已认识到一些有关RV不适应性重构的机制,包括一个收缩蛋白亚型的闸门、线粒体缺陷和心脏代谢改变、包含在心肌细雕兴奋-收缩耦联中的酶和离子通道改变、基质重构、神经内分泌和细胞因子的激活等。

    和左心疾病一样,a肌球蛋白重链(crmyosin heavychain,crMHC)减少,B肌球蛋白重链(分myosin heavy chain ~MHC)增加和应激心肌(stressed myocardium)现象在成年人右心衰竭中也可观察到。正常成年人右心室a-MHC亚型构成23%一44%的总MHC,其余为βMHC。在压力负荷的右心室,收缩蛋白亚型的改变导致心肌细胞功能减退。在左心室,已证明microRNA-208是这种收缩蛋白闸门的关键调节器之一,但目前还不清楚,在右心室是否有相同或相似的分子触发出现。

    近期,还注意到线粒体和代谢重构在PAH和右心室肥厚的作用。在肥厚的右心室,有一个闸门使脂肪酸氧化转变为糖酵解,即主要的能量来源由脂肪酸氧化(发生在线粒体)变成糖酵解(发生在细胞质)。开始,认为这种现象是矛盾的,因为线粒体氧化磷酸化较糖酵解产生更多的ATP;然而,现在从癌症的经验中得知从闸门引起的继发性效应。例如,这个代谢的闸门伴随线粒体的超极化,即线粒体依赖的凋亡受抑制的状态,这个代谢闸门部分解释了癌症对凋亡的抵抗。可能的情况是,当存在后负荷增加时,心肌抑制线粒体依赖的凋亡,以换取至少是,急性期的较为满意的收缩力。如在癌症时,长期反应导致从细胞质摄取葡萄糖增加和上调糖酵解,能量效应赶上线粒体氧化磷酸化。随着右心室肥厚增加,右心室线粒体变得更加超极化,由PET在体测得的18氟-去氧葡萄糖(18F-fluorodeoxy glucose FDG)摄取相似于癌症的增加。由于这种代谢的重构可由FDG-PET在体检测和定量,而且这种改变局限于PAH时的右心室,代谢靶向治疗可能成为右心室特异性和可行的。其他导致右心室不良重构成的因素有细胞外基质的改变和增加纤维化,微血管缺血和神经内分泌激活。

    在RVF的神经内分泌激活中,证据充分的为血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、儿茶酚胺和尿钠肽。细胞激活因子在RVF时也可能起重要的作用。在选择性的先天性心脏病和右心衰竭病人,肿瘤坏死因子及内毒素升高常伴随病情严重(心功能下降和水肿)。新近研究表明,在压力负荷的右心室,其基因调控与左心室后负荷增加不同,不同表达基因包括:Wnt信号途径、凋亡、肌动蛋白聚合作用迁移和泛素系统的处理。左右基因的不同表达源于不同的胚胎来源和不同的生理环境。

    有关肺动脉高压时RVF的细胞学和分子机制的讨论推荐阅读Bogaard等人的回顾。尽管在压力或容量负荷下所观察到的右心室不良重构,一旦应激源解除,右心室保留惊人的逆转重构的能力。例如,当严重PAH病人肺移植后或慢性肺栓塞性疾病肺动脉栓子切除后,右心室的容积和功能常恢复到正常。与严重主动脉狭窄评估LV心肌活性的方式相似,为确定哪一种右心室病变在后负荷减少后可恢复功能是未来要建立的一种非常重要的无创性影像诊断途径。

    三、右心室的评估:从孤立的右心室到心肺单元

    评估右心室功能和活性在许多方面都较评估左心室复杂,这是由于右心室复杂的形状和非常不同的负荷情况所决定的。虽然在临床实践中超声心动图是评估右心室最主要的方法,MRI逐渐被用来作为标准的评估右心室的工具;可确定右心室舒张和收缩期内径,用以计算射血分数、肌重和容积。此外,MRI血流研究可估算通过半月瓣和房室瓣的前向血流,从而准确地计算出反流分数、心排血量和分流分数。通过血管造影,MRI还有可能估计肺动脉血流特性和肺血管解剖以及心脏代谢和活性。近期的MRI研究,证明在PAH时右心室舒张末容积和肺顺应性的预后价值。

    关于对右心室的功能评估,近来主要集中于发现新的右心室收缩性的无创指标、特征性的RV-肺动脉耦联(better characterizing RV-pulmonary artery coupling)、估计右心室代谢和分子成像。理想的收缩指标应独立于后负荷和前负荷,对变力性的改变敏感,独立于心脏大小和肌重,应用简易和安全以及临床证明有用。许多研究者认为,心室弹性是作为收缩性最可靠的指标。有趣的是,尽管心室发生了明显不同的几何学和血流动力学的改变,RV依然遵循时间变化的弹性模式(time-varying elastance model)。由于心导管是一种有创和费时的方法,故主要用于估计右心室功能的研究工具。近来应用MRI显示的等容期最大的压力(曲线上的第两个点)评估一次心搏的右心室弹性已有效地用于临床。这种方法简化了右心室弹性的测量。研究表明,一次心搏弹性方法在右心室对PAH调节的评估可能有用。用无创方法,Vogel等最近验证了一个新的反应收缩性的指标,应用组织多普勒评估心肌等容加速性(myocardial isovolumic acceleration,IVA)。他们应用了闭胸动物模型,在调节前负荷、后负荷、收缩性和心律的条件下评估IVA的价值。他们发现IVA能反应右心室心肌的收缩功能,与dP/dtmax或弹性(elastance)指标比较,在一定的生理范围内,较少受前后负荷的影响。两个临床研究确定了其在先天性心脏病中法洛四联症和大动脉转位修复后的应用价值,进一步的验证正在肺动脉高压和心力衰竭中积极进行。

    近年来更清楚地认识到,要更好地了解右心室的生理,重要的是要考虑到右心室-肺动脉(RV-pulmonary artery)是一个单元,或右心室-肺动脉耦联(RV-pulmonary artery coupling)。肺血管床阻力是表达对抗血流由右心室到肺动脉的方式,影响右心室血流的因素包括肺血管床的阻力、动脉血管的调节,使弹丸射血时心室流出道压力仅有轻微增高的能力(即肺动脉顺应性特性)、使射血时必须加速的血液无抵抗性(inertance)、脉搏波反射和肺血管征募。认识到这些肺循环的特性可帮助改善对心血管病的心血管结果的预测。例如,简单计算肺顺应性(每搏输出量与肺脉压比值)已被证明对PAH有预后意义。未来的研究将帮助建立较为复杂的肺血流和RV-肺动脉耦联的临床值。

    血清生物标记物对检测右心功能同样有用,钠尿肽[natriuretic peptides N-terminal brain natriuretic peptide (NT-BNP),BNP]、肌钙蛋白、血清钠和血清肌酐均伴随PAH或先天性心脏病的恶化而增高。未来的研究将确定新的生物标记物,如骨桥蛋白(osteopontin)和可溶性生长抑素受体-2 蛋白(soluble form of somatostatin receptor-2 proteins)在RHF 的应用价值。这些标记物最近被证明对左心衰竭的预后评价的价值。

    四、右心衰竭的治疗处理

    处理右心衰竭比处理左心衰竭更凭经验。处理右心衰竭要经常考虑RVF发生的原因和发病情况,和左心衰竭一样,特殊治疗的目的包括最佳的前后负荷和收缩力,以及维持窦性心律和房室同步。

    双心室衰竭病人的处理是基于ACC(American college of cardiology)的推荐。最近研究表明,应用西地那非(sildenafil)对收缩性心力衰竭病人可改善肺循环血流动力学、运动耐力和内皮功能。近期几个多中心研究观察了西地那非对慢性左心衰竭病人的效果。如RELAX试验(phosphodiesteRasE-5 1nhibition to improve quality of life and exercise capacity in diastolic heart failure)是一个多中心研究,其设计是确定西地那非对心力衰竭和保留收缩功能的效果。

    以右心衰竭为主的病人,治疗效果与其病因密切相关,肺动脉高压病人可以从前列腺素类药物、内皮素受体阻断药、西地那非和抗凝等治疗中获益。虽然内皮素受体阻断药和西地那非均被证明能改善6min步行距离,但最近研究提示,西地那非可能还具有正性变力性作用。这些差别是否能转为长期受益尚需进一步证明。

    对选择性的右心衰竭病人,抑制血管紧张素系统或B受体阻滞药可考虑应用,虽然它们的益处尚不确定或有争议。

    对选择性的PAH伴RHF病人的心脏同步化或右心起搏治疗经进一步验证后可能有用。

    适时地修复先天性病变对防止进展到右心功能不全是必要的。处理慢性RHF病人,对三尖瓣病变,用外科或经皮或心脏支持装置也可能有作用。

    急性RVF可发生于慢性心力衰竭基础上,或是急性事件的结果,如肺动脉栓塞,心脏切开术后或外科手术后的肺动脉受压。在急性状态,应该全力减少低血压,因低血压可导致缺血和循环衰竭的恶性循环。急性RVF还对失去窦性心律和房室不同步敏感。要避免过多的容量负荷,因会增加心包的限制和通过心室互相依赖机制使左心前负荷和心排血量减少。

    目前正在对特殊的RVF治疗进行积极的研究,这些治疗实用于对右心占优势或原发的RVF。如在肺移植后或大块肺栓塞后的RV衰竭时,应用正性肌力药物以增加右心室收缩力的尝试受到限制,因为这些药物会对左心室或全身循环产生不利影响(实际上并不影响疾病的病程),这种治疗会减少原本正常的LV的充盈时间和血压,同时并不明显改善心排血量。

    靶向治疗是理想的治疗策略,因为仅针对肥厚的RV和异常的肺循环,不影响LV和体循环。目前有2 种治疗能满足这些标准:代谢调节药(metabolic modulators)和5 型-磷酸二酯酶抑制药

    小分子二氯乙小分子二氯乙酸盐(the small molecule dichloroacetate,DCA)是一个代谢调节药的例子,能逆转癌症的线粒体超极化和糖酵解的表型、PAH重构的肺动脉和肥厚的右心室,结果减少癌细胞生长,减少肺动脉重构,同时增加RV的收缩力。重要的是,DCA没有明显影响非癌组织、非肥厚的心肌和全身非病变的血管,因为这些组织的代谢没有改变,因而是PAH的理想治疗,同时对急性RVF也有潜在的治疗前景。目前正在进行DCA对癌症和PAH的临床试验,应用在体的影像技术(PET,)监测代谢干预的效果,增强了这种治疗的可行性。其他临床应用的代谢调节药,如雷诺嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)具有和DCA同样的对病变RV收缩力的代谢效应。

    磷酸二酯酶抑制药(PDE)也显示对RV有特殊的效应,正常RV很少表达PDE5(仅在j尘状动脉的平滑肌细胞有表达),在肥厚RV的鼠类和人类以及新生儿的RV表达明显增多。上调的部分原因是应激的心肌,同时在肥厚心肌其与BNP的表达相仉其与BNP的表达相平行。在PAH,PDE5同样在重构的肺动脉增多。PED5抑制药通过扩张和逆转重构的肺动脉对RV后负荷产生有益的作用,而对全身动脉的影响很小(阴茎循环例外)。近来还发现能能增加鼠心脏肥厚RV的收缩力,之后,通过有创途径测定右心室收缩力的方法,在人体也有确认效果的报道。

    对以前未认识到PDE5抑制药对右心室影响的事实提醒我们用于PAH的其他治疗都必须研究其对RV的作用。对正常RV或LV无作用不排除会对病变或应激的RV有影响(有益的或有害的),其中药物靶向的上调或下调也可能发生。例如,内皮素受体拮抗药对RV F‘作用需进行研究,这些药物广泛用于PAH病人,但未显示其对左心室衰竭有益。目前在临床研究针对PAH的其他药物(如伊马替尼imatinib)也报道对LV有毒性作用,因此它们对病变RV的潜在作用不容忽视。将来对RHF的治疗可能从不同表达的靶向治疗或从RV的共同通道来治疗(相对于LV)。具有吸引力的有潜力的靶向治疗可能包括线粒体、细胞外基质、microRNA的调节或选择性的神经内分泌激活。成年人病变右心室的代谢和分子表型将保留为引人人胜的研究目标。

    五、结论

    心血管病人右心室功能不全是一个重要的功能容量和存活的预测因子。RVF已确定为CHD和PAH临床前和转变过程的优先研究项目。更好地了解由代偿性右心室肥厚到不良的重构和扩张的根本机制可导致RV特异性治疗的进展。在评估治疗PAH时,考虑到RV-肺循环单元变得越来越重要。

    原帖地址:http://www.iiyi.com/med/thread-2160961-1.html


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