作者：北京医院神经内科 李凯医生

    2015年6月20-23日，欧洲神经病学学会（European Acadamy of Neurology）第一届年会在柏林召开。第二天上午，来自德国维尔茨堡大学的Jens Volkmann教授做了精彩讲座。德国的大学虽然知名度相对不及英美，但德国人做研究的态度非常严谨认真，很多工作其实还是做的很好的。

    这张图很亲切吧，还有Alexander的文章，已被引用六千余次。但凡写过帕金森（PD）文章的小伙伴们就算自己没有引用过，应该也曾看别人引用过[1].话说当年我遍寻互联网，怎么都找不到全文，今天随手谷歌搜索一下，居然得来全不费功夫，立马下了下来，也算是纪念逝去的青春吧。

    这个通路细节什么的，谁抑制谁，谁兴奋谁，根本记不住哇，但大家应该都知道直接通路易化运动，间接通路抑制运动。但，真的有这么简单吗？从这个问题开始，Jens Volkmann教授带你脑洞大开。

    首先回答对经典环路的质疑，临床中有两点不符合，破坏PD患者丘脑，并不加重少动症状；破坏内侧苍白球，非但不加重多动症状，反而对此有所缓解。看来事情远比我们一厢情愿想的复杂。（再次强调批判性思维，不要只知道傻傻的引用，文献间矛盾很多的）。根据1994年Brain上发表的一篇文章，正常情况下在身体执行想要的动作时，内侧苍白球和黑质网状带的神经元放电模式和需要进行的运动相匹配，该高高，该低低，适时易化正常运动，抑制异常运动；PD患者，内侧苍白球的活动失去了正常的节律，可以理解为噪音太多了，正常声音又争不过，影响了正常运动信号的传递，并且其他运动相关结构在一种代偿的状态下运转，比简单按照这个环路一根筋的抑制或兴奋要复杂的多。这一段有点晦涩，大家可以参考原文，通篇看完会更好理解一些（我说了这篇文献有22页你还会看么？）[2].

    但事实上呢，上一段只是解释对经典环路模式的两点质疑，真实世界要复杂的多。可尸检只能观察静态的纤维联系，活人又隔着坚硬厚实的颅骨，这如何是好。幸好脑深部电**（DBS）的出现带来了一个真诚的机会，讲课这哥们及时珍惜这个机会，把DBS看成了360度全方位无死角研究皮质基底节环路功能的利器。DBS可开可关，再加上多巴胺能药物可吃可不吃，这样利用一下高中排列组合的知识，我们可以设计出四种情形的交互设计（DBS on+DRUG on,  DBS off+DRUG on, DBS on+DRUG off, DBS off+DRUG off），可以分别研究DBS和多巴胺能药物对各种功能的影响，包括运动功能，认知功能，行为症状（其实还可以包括别的非运动症状，只不过他没提），还可以结合PET、fMRI、TMS、EEG/MEG等研究背后的机制，从各个途径获取有关皮质基底节环路的信息。下面举几个例子：
 

    大家都知道DBS和左旋多巴都可以改善PD的少动症状，但二者有没有区别呢？当然有了，下图中A检查前臂近端活动，B检查远端手指的精细活动，DBS主要改善前者，左旋多巴主要改善后者[3].

    PD步态的研究也很多了，文献一大把，可病人动的时候怎么能研究脑的活动情况呢，这似乎像永动机一样不可能解决。既然不能完美解决，我们只好选择将就，借用motor imagery（就是患者想象自己在走路）这个新兴的工具，又用上PET或者fMRI这些高大上的检查，就可以像研究认知一样愉快的研究步态和不同脑区活动的关系了[4].下图，红色是gait影响的区域，蓝色是gait和STN-DBS存在交互作用的区域。
 

    看这篇文章的童鞋们当然知道STN-DBS可以改善PD的运动症状，但其余的呢？Jens Volkmann教授一下子来了个华丽丽的认知行为方面的list,感兴趣的小伙伴们慢慢研究去吧。

    很多关于DBS作用的研究只关注几个月稳定后较术前有没有变化，但如果仔细考虑术后脑局部损伤的恢复、DBS**参数的调整（绿色曲线）和抗PD药物（黑色曲线）的减量，术后连续观察会有独特的意义，也可以从另一个角度研究皮质基底节环路的功能。

    这次开会给我的一个感触是医学研究永远都可以不断的细化，边界不断扩展，把之前不受重视的领域、曾经的冷门换个角度炒一炒，就开拓一个新的天地。比如DBS能改善少动，这个大家都知道了，那么就进一步研究到底如何改善少动，和左旋多巴有何异同。本来我觉得那个DBS和左旋多巴的cross over设计方案平淡无奇，不就比较二者的作用么？没想到这个方案一运用起来，威力巨大，可以产出这么丰硕的果实，简直是各路症状+不同细节+辅助检查都可以拿来试上一把。

    1.Alexander, G.E., M.R. DeLong, and P.L. Strick, Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci, 1986. 9: p. 357-81.

    2.Marsden, C.D. and J.A. Obeso, The functions of the basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson's disease. Brain, 1994. 117 （ Pt 4）： p. 877-97.

    3.Timmermann, L., et al., Differential effects of levodopa and subthalamic nucleus deep brain stimulation on bradykinesia in Parkinson's disease. Mov Disord, 2008. 23（2）： p. 218-27.

    4.Weiss, P.H., et al., Subthalamic nucleus stimulation improves parkinsonian gait via brainstem locomotor centers. Mov Disord, 2015.