家族性肺纤维化（familial pulmonary fibrosis,FPF）属罕见病，是指家族中有 2 个或 2 个以上成员出现肺间质纤维化。FPF 起病隐匿，其临床症状、体征与特发性肺间质纤维化（ IPF）相似，其组织病理学和（或）胸部高分辨率 CT（ HRCT）表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP），故又有学者称之为家族性特发性肺纤维化（ familial Idiopathic Pulmonary Fibrosis,FIPF）。

    在临床上，IPF 属最常见的特发性间质性肺炎（IIPs），FPF 则十分罕见。由于临床上罕见，相关临床资料较少，各类文献报道亦较少。为提高对此病的认识，减少漏诊和误诊，现对此综述如下。

    一、流行病学特点

    1907 年 Sandoz 最先报道了 FPF,随后 Marshall 等和 Lee 等也报道了 FPF 的相关研究，从文献来看，FPF 多属散发病例，目前总共报道了 23 个家族。全球目前仍缺乏大规模的关于 FPF 的流行病学研究，FPF 的发病率和患病率主要依据研究人群进行估计。

    英国每年 FPF 的发病率约为 1. 34/100 万，芬兰每年 FPF 的发病率为 5.9/100 万，由此估计 FPF 约占总 IPF 的 0.5%-3.7% .国内主要以病例报道为主，分别于 2008 年、2009 年以及 2012 年报道 4 个家族共 13 例肺纤维化，国内目前尚未见有关 FPF 发病率及患病率的研究。

    二、危险因素

    目前尚无有关 FPF 的确切危险因素的报道，Hodgson 等指出 FPF 的危险因素与 IPF 相同。由于环境暴露、微生物因素、胃食管反流等是 IPF 的危险因素，推测上述因素可能是 FPF 的危险因素，但尚需进一步研究。

    三、FPF 的遗传机制及其相关基因

    根据 IPF 可发生于单卵双胞胎和从小在不同环境中长大的兄弟姐妹也患 IPF 及暴露于同一环境中的部分人更容易患 IPF 等，说明遗传因素在 IPF 的发生、发展中起着重要作用。但 FPF 具体的遗传机制还不清楚，多数报道都倾向于 FPF 是常染色体显性遗传。近年来学者们鉴定了几个与 FPF 有关的基因，这些基因主要是 ELMOD2 基因、端粒酶基因、MUC5B 基因及表面活性蛋白基因。

    1.ELMOD2 基因：

    ELMOD2 基因位于染色体 4q31,其表达的高度保守的结构域存在于许多真**白中。Hodgson 等对芬兰的 35 个 FPF 家族的基因研究发现 ELMOD2 基因与 FPF 的发病密切相关。运用原位杂交技术，在健康肺组织的肺泡巨噬细胞和肺泡壁中检测到 ELMOD2 基因的表达，但在 IPF 患者肺组织中却检测不到 ELMOD2 基因的表达；进而运用 RT-PCR 的方法发现终末期 IPF 患者肺组织中 ELMOD2 mRNA 的表达明显低于健康对照者，这与原位杂交的阴性结果相符。综上所述，ELMOD2 基因是 FPF 的一个新的候选基因，但 ELMOD2 基因作为 FPF 的候选基因的具体作用机制尚不清楚，有待进一步研究。

    2.端粒酶基因：

    端粒是真核细胞内染色体末端的 DNA 重复序列，其功能是维持染色体的完整性。正常情况下，随着细胞分裂次数的增加，端粒长度进行性缩短，当端粒长度缩短到某一临界值时，就激活 DNA 损伤反应，使细胞凋亡或分裂周期停止。

    而端粒酶是生殖细胞和体细胞合成的以** DNA 合成来维持端粒长度，抑制端粒缩短的一种酶，主要由端粒酶逆转录酶（ telomerase reverse transcnptase,TERT）、端粒酶 RNA（ telomerase RNA,TR）组成，hTERT 和 hTR 分别是编码 TERT 和 TR 的基因，端粒酶基因的突变可导致端粒酶功能改变，进而引起端粒酶与端粒之间功能失调，引发疾病的产生。

    Armanios 等对 73 例 FPF 的先证者的外周血白细胞 DNA 进行检测，发现 6 例先证者的外周血白细胞中存在 hTERT 或 hTR 的杂合突变，其中 5 例先证者存在 hTERT 的突变，1 个例先证者存在 hTR 的突变，并检测到短端粒。

    同时还检测了淋巴细胞中端粒的长度，发现先证者和携带端粒酶基因突变的无症状患者，他们的平均端粒长度比未携带基因突变的人群明显缩短，同时也说明携带端粒酶基因突变的无症状患者也有患 FPF 的风险。最终的结果显示端粒酶基因的突变可导致端粒缩短，可能参与 FPF 的发病。

    3.黏蛋白 SB（ MUC5B）基因多态性：

    MUC5B 通常存在于鼻和肺的气道表面的黏液中。Seibold 等通过全基因组扫描以检测肺组织的黏胶形成型黏蛋白基因的遗传变异，并检测肺组织中 MUC5B 的表达，研究对象包括 83 例家族性间质性肺炎、492 例 IPF 和 322 例对照者，发现位于 11 号染色体 P 端的 MUC5B 基因转录起始点上游 3 kb 处的 SNPrs35705950 的最小等位基因。

    在家族性间质性肺炎、IPF 和对照组中出现的频率分别为 34%、38% 和 9%,IPF 患者肺组织中 MUC5B 的表达明显高于对照组，最终结果表明，肺组织中 MUC5B 的表达失衡可能与肺纤维化的发病相关，具体机制尚不清楚，仍需进一步研究。

    4.肺表面活性物质相关基因：

    肺泡Ⅱ型上皮细胞可分泌肺表面活性物质（ PS），已知 PS 是由磷脂和肺表面活性物质结合蛋白（ SP）组成的一种复合物。SP 分为亲水性蛋白（ SP-A、SP-D）和疏水性蛋白（SP-B、SP-C），主要发挥免疫防御、免疫调节以及维持 PS 的结构和降低肺泡表面张力的功能，对维持正常肺功能至关重要。肺表面活性物质相关基因的研究主要集中于 SFTPA2 及 SFTPC.

    SP-A 有 2 个亚型蛋白编码基因，即 SFTPA1 和 SFTPA2.研究发现 SFTPA2 的突变与 FPF 的发生有关。Wang 等对患有 FPF 和（或）肺腺癌的一个家族的 29 例家庭成员进行基因连锁作图，发现患有 IPF 和（或）肺腺癌的家庭成员均存在位于 SFTPA2 一个等位基因的 231 密码子的碱基改变，而未患 IPF 或肺腺癌的家庭成员不存在 SFTPA2 的突变。推测 SFTPA2 的突变可能导致 SP-A 分泌不足，从而引起免疫调节紊乱，导致 FPF 和肺腺癌的发生。

    编码 SP-C 的基因（SFTPC）位于人类第八号染色体短臂。研究表明，SFTPC 的突变与 FPF 的发病有关。有学者对 20 例 FPF 和 20 例散发型 IIP 患者进行 sFTPC 测序，发现 5 例 FPF 患者发生 SFTPC 的突变，而散发型 IIP 患者和对照组未发现此基因突变。也有研究发现散发型 IPF 或非特异性间质性肺炎患者无 SFTPC 的致病性突变，同时表明散发型 IPF 患者与 FPF 患者相比，较少发生 SFTPC 的突变。

    四、临床表现

    1.发病年龄：

    由于与遗传发病机制密切相关，FPF 的发病年龄较早，多见于 20- 40 岁，男性多于女性，但男女发病年龄无明显差别。Chibbar 等报道了同一个家族中的 12 例肺纤维化患者，他们发病年龄较早，其中 11 例患者的平均死亡年龄为 37 岁（25-50 岁），而 IPF 则好发于 50-70 岁的老年人。但 FPF 和 IPF 通过肺活检组织病理确诊为 UIP 后的存活时间是无差异的。

    2.病程特点：

    FPF 通常起病隐袭，呈慢性过程。在疾病的早期患者可能没有异常的表现，但随着肺纤维化的进展，临床表现典型的 FPF 患者会出现呼吸困难、干咳和肺部哕音等。Chibbar 等报道了一个 FPF 家族中的一例患者的肺部 CT 和肺活检病理都提示 UIP,但患者多年来一直没有症状。

    3.症状与体征：

    FPF 的主要症状、体征与 IPF 相似，通常表现为干咳、进行性劳力性呼吸困难。Lee 等研究的 27 例 FPF 患者中有 85% 的患者原发症状表现为劳力性呼吸困难，本病少有肺外器官受累，发热少见。多数患者双肺下部可闻及吸气相 velcro 哕音，部分患者可出现杵状指（趾）。早期患者多无症状，晚期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。

    五、影像学、肺功能及其他检查

    FPF 与 IPF 的影像学表现相似。

    1.影像学表现：

    胸部 X 线片：IPF 患者的胸片主要表现为双肺弥漫的网格状或网格小结节浸润影，以双下肺和外周（胸膜下）明显。个别早期患者的胸片可基本正常或呈磨玻璃样改变。HRCT:IPF 典型 UIP 型的 HRCT 表现为网状影，主要分布于基底部和外周，通常伴有牵拉性支气管扩张，蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。

    而 FPF 患者 HRCT 上的病灶除了较少见蜂窝样改变和较少分布于基底部之外，其余的表现都与散发型 IPF 相同。因此，当患者拟诊为 FPF,但不愿意做肺活检或无法耐受肺活检时，HRCT 可作为一种首选的无创性检查方法。

    2.肺功能检查：

    典型肺功能改变为限制性通气功能障碍，表现为肺总量、肺活量、功能残气量和残气量下降。一秒用力呼气容积/用力肺活量（ FEV1/FVC）正常或增加，弥散功能降低。

    3.支气管肺泡灌洗液（ BALF）：

    BALF 病原学检查对感染性疾病的诊断有较大价值，BALF 细胞分类及 T 淋巴细胞亚群检测对某些弥漫性肺实质疾病也有一定的诊断价值。行 BALF 检查的主要目的是除外慢性过敏性肺炎（当淋巴细胞明显增多，大于 40% 可提示这一疾病）。

    4.血清学检查等：

    主要用于排除继发性因素所致 UIP,如自身免疫性疾病肺受累等。建议进行自身抗体谱测定，以及血尿常规、肝肾功能、肌酶等测定用于判断有无多脏器受累等，均有助于鉴别诊断。

    六、病理学表现及诊断价值

    FPF 的临床表现缺乏特异性，病理组织学表现是其诊断的主要依据。FPF 肺活检的组织病理学结果表现为 UIP.具体如下：低倍镜下表现为不均匀分布的正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝样改变，以周边胸膜下的肺实质最严重。间质炎症由肺泡间隔淋巴细胞和浆细胞浸润组成，伴有Ⅱ型肺泡细胞增生。

    在纤维化区域主要由致密的胶原组织构成，也散在分布有增殖的成纤维细胞。蜂窝肺部分主要由囊性纤维气腔构成，常被覆细支气管上皮，并充满黏液。在纤维化和蜂窝肺部位常可见平滑肌细胞增生。

    七、诊断

    目前国际上 FPF 的诊断通常依靠如下标准：

    1.符合 IPF 的诊断，其标准如下：（1）除外其他已知原因的 ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物性损害）；（2） HRCT 表现和（或）肺活检组织病理学表现符合 UIP;（3） HRCT 表现为 UIP 型者不需要外科肺活检。

    2.符合家族性特点：一个家庭中有 2 名或 2 名以上的家庭成员发生 IPF,则可诊断为 FPF.

    八、治疗

    目前关于 FPF 治疗的相关文献较少，主要以病例报道为主。

    1.全身糖皮质激素治疗：有病例报道糖皮质激素对 FPF 患者无效，但尚缺乏大量可靠的临床研究。

    2.肺移植：目前尚无任何药物对 IPF 的治疗有确切疗效，肺移植是公认的治疗 IPF 唯一有效的手段。但还没有文献报道肺移植对 FPF 的具体疗效，尚需进一步研究。

    3.长期氧疗及康复治疗：静息状态下存在明显低氧血症的 FPF 患者应该实行长程氧疗。肺部康复治疗可以提高 IPF 患者的运动耐力并改善其生活质量，因此，建议 FPF 患者进行肺部康复治疗。

    目前 FPF 尚无有效的药物治疗，病死率高，但由于其临床上罕见，早期发现和干预仍较为有意义。鉴于 FPF 主要在 20-40 岁人群发病，应该加强这一年龄阶段人群 FPF 的筛查，提高 FPF 的早期诊断率。若在一个家庭中有 2 个或 2 个以上的 IPF 患者，无症状的家庭成员应加强监测和进行早期遗传学咨询。

    文章摘自《中华结核和呼吸杂志》2014 年 9 月第 37 卷第 9 期 P694-696文章作者：陈长荣 邓静敏