在2014中国脑卒中大会的出血性卒中热点论坛上，北京大学第三医院神经内科樊东升教授就淀粉样血管病脑出血研究情况进行了讨论。

    大多数卒中是缺血性的，出血性卒中所占比重不是很大，但在中国较于其他发达国家是比较多的。出血性卒中进一步可分为原发性或继发性的，继发性出血除了血管畸形、肿瘤之外，最近比较关注药物相关的治疗，不管是抗栓治疗或他汀治疗。随着二级预防的普及，用药的增强，人们越来越关注这一问题，当然我们更多关注的是原发性的出血。原发性出血里面有一大半是高血压脑出血，高血压在国内发病率是比较高的，所以控制高血压对于原发性脑出血是非常重要的。另外有30%是脑淀粉样血管病，从比重上看并不是特别的多，但是由于人口基数比较大，30%也是不小的数字。

    特别要强调的是，随着二级预防策略的不断落实，高血压这一主要危险因素会下降。虽然高血压脑出血在国内还处在上升的趋势，但在国外来看，尤其是美国死亡率已有下降，其中一个最主要的原因是与高血压控制有关系。所以我们相信通过对高血压的重视和控制，由高血压引起的原发性脑出血比重会逐渐下降。

    但另一方面，人口老龄化非常快，而脑淀粉样血管病（CAA）跟老龄化有很大关系，此消彼长，将来特别是在老龄化社会里面，CAA导致的脑出血会成为越来越突出的问题。疾病谱的变化要求我们更加前瞻的、提前的关注这一问题。这与以后的二级预防的管理也有非常密切的关系，因为虽然缺血性卒中占有很大比例，但在使用二级预防的时候，对于CAA病人的预防策略还是不是AHA策略，这个需要检讨。因为CAA主要的问题是出血，而AHA里面很重要的策略是抗栓治疗，那么抗栓治疗和抗血管治疗有一个很大的问题是出血问题。所以在这一方面更好的研究CAA对于整个卒中的预防策略有很重要的意义。

    CAA疾病简介

    脑淀粉样血管病的成因在分类上有散发型和少见的家族型。家族型的主要危险因素是APP基因。散发型唯一公认的危险因素是ApoE等位基因，少数研究报道了CAA相关的其他基因多态性。病理变化为β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑的中小动脉沉积，导致脑血管病变（血管壁增厚、微动脉瘤、血管腔狭窄、断裂），既可以引起出血，也可以引起缺血。只是在临床上最常因出现脑出血而被发现，实际上相当一部分病人也可以有脑缺血性、短暂性神经症状、脑白质病的表现。还可以有精神症状（痴呆、抑郁、行为异常、性格改变）等方面的变化以及无症状性脑叶微出血（CMB）症状。所以CAA以脑出血为突出表现，但实际上的表现比临床上所看到的更宽泛一些。因此怎样在CAA导致脑出血之前能够更好的认识到CAA，并把它筛查出来进行有效的管理和一些有针对性的预防措施，对于减少它带来的危害具有很大意义。

    CAA疾病诊断现状

    ☆ Boston标准：最常用、特异性较好、敏感性不高（仅44%）

    ☆ 确诊：病理学——取材受限

    ☆ 疑诊或拟诊的CAA：临床症状+影像学检查

    其他检查：

    ☆ PET（匹兹堡复合B染剂）技术——我国目前没有开展

    ☆ 脑脊液Aβ1-40和Aβ1-42浓度下降——难以用于临床

    现有诊断标准的敏感度远远不够，而CAA的要求是在临床上能够更早的对这一疾病有所认识，在没有发生出血之前有针对性的采取一些措施，避免出血发生，同时也能很好的预防缺血事件。所以需要寻找提高诊断敏感性的手段，方便、快捷的检查方法。

    目前，老龄化患者在出现脑出血之前都是按缺血性危险因素进行预防的，而随着缺血性卒中二级预防的开展，医源性CAA相关脑出血逐渐增多。对有缺血风险的CAA患者的二级预防非常棘手。如果给予CAA病人抗血管治疗，则出血风险要比高血压出血风险高的多。

    另一方面，研究表明，将血压稍降低9/4mmHg可以使将来发生CAA相关脑出血的风险降低77%。在前瞻性队列中明确CAA出血的预示因素，明确抗血小板、调脂降压治疗对出血和缺血事件的影响，可指导CAA患者的血压管理及对有缺血性危险的患者的抗栓、调脂等二级预防止疗，减少CAA相关出血、痴呆等严重疾病的发生，将可能使患者从中获益，并具有巨大的社会和经济学意义。

    在现有诊断标准不能满足早期诊断要求的情况下，需要进一步开展一些研究。目前比较有潜力的检查方法如下：

    ◢ 神经影像（T2*/SWI）：可现实脑叶CMB、皮质表浅铁质沉着（cSS）、管周间隙扩大（EPVS）。

    ◢ 眼底检查（眼底镜、眼底照相、眼底荧光血管造影）：眼底点状、斑块状出血、微动脉瘤。

    ◢ 基因检测：合成基因综合检测芯片，目标序列捕获技术+第二代测序技术进行高效测序。

    （一）影像学检查

    影像学检查主要有两个方面，要注意脑叶微出血以及皮质表面的铁沉积。脑微出血（Cerebral microbleeds,CMB）可以通过CMB和cSS显示出来，在梯度回波序列（GRE）或磁敏感加权成像（SWI）上表现为均匀一致的直径2-5mm的圆形低信号，无水肿及占位效应，排除静脉血管及钙盐沉积。病理为微小血管周围陈旧的微小出血灶，主要为含铁血黄素沉积。

    解剖分布与不同的病因相关，如果是一个大脑深部及幕下的CMB病人，病因主要是由慢性高血压导致的；反过来，如果是严格脑叶CMB病人，大多数情况下病因可能跟CAA相关。所以通过影像学我们可以对不同的病因有个大概的分类。在这一方面人群中的流行情况报道不一致，需要进一步的研究。

    如果我们早期发现这些病人有微出血的话，特别是随着年龄的增长CAA可能性比较大，这样在下一步我们采取的预防措施里面要注意观察他们之间的差别。

    我们在2013年下半年对卒中门诊病人做了一项筛查，对所有患者行头部MR+T2*检查，研究方法如下图所示：

    1、初步结果

    在筛查了1289例患者中，发现微出血188例，发生率14.6%。男性更多见。微出血组患者年龄显著高于未发现微出血组。因此我们需要注意老年病人的微出血。

    2、各年龄组患者CMB发生率（分为总CMB、不同严重程度CMB）

    随着年龄的增大，微出血的发病率在逐渐增多，严重程度也在逐渐增加。

    3、CMB部位分布

    在所有微出血病灶里，单纯脑叶出血占23.4%，这部分病人很可能是CAA相关的。还有一部分是深部或幕下的CMB，这些主要和高血压有关系，这两部分患者相对较年轻一些。而CAA的年龄更大一些。一半以上的病人是混合性的，既有脑叶也有深部的微出血，这种病人在现实情况中是非常多见的，高血压导致深部的微出血，但随着年龄的增大，脑叶又出现出血，这样的病人在今后的二级预防里面怎么给药，赋予怎么样的指导策略，这是很重要的。

    除了微出血病灶以外还有一个需要关注的是管周间隙扩大（EPVS），管周间隙扩大也分两种情况，一个是深部的管周间隙扩大，下图是脑出血病人的影像。

    这个病例的管周间隙非常多，在临床上很可能诊断为腔梗，但实际不是腔梗，就是管周间隙扩大。但它也是小血管病的一个表现，这种在高血压可以出现。但是脑叶出血的病人在病例上证明是CAA，但在半卵圆中心有管周间隙扩大，所以在半卵圆中心或脑叶皮质下出现比较多的EPVS，它的意义跟微出血病灶是一样的。当然还需要更多的观察，看一些已经发生出血的病人EPVS怎么样，或者是EPVS在半卵圆中心管周间隙很多的病人是否发生微出血，进一步证实像这些早期的影像学的改变，不管是EPVS还是微出血，它跟CAA的关系能不能早期进行诊断、来采取不同的措施，我们可以通过这样的研究来进一步获得相关数据。但影像学检查比较昂贵，对于大规模的筛查来说比较困难，所以我们通过研究希望能找到一些更加便宜的更加适宜筛查的方法。

    （二）眼底检查

    有限数据提示，眼底检查是有助于早期诊断CAA的潜在方法。因为，视网膜及其血管与脑血管有共同的胚胎学来源、代谢和管径相似。所以脑血管发生病变的话，视网膜血管可以有对应的反应。有一些小规模的研究显示，眼底荧光照相在眼底可看到一些微小的出血。现在研究显示这一关系是比较密切的，而这些可以通过眼科的检查，比较容易获取。如果CAA病人病情稳定的话，我们做眼底检查（检眼镜、照相、眼底荧光血管造影（FFA），看一下有没有血管的微小出血或微小动脉瘤，来研究他们的相关性，将来在没有微出血和没有发生CAA出血的情况下，通过眼底检查来获取一些可能提示病人CAA或出血的一些重要的信息。

    （三）高效基因检测方法

    ◢ 基因综合检测芯片：涵盖CAA相关基因、脑小血管病基因、家族性CAA相关基因。

    ◢ 第二代测序：高通量测序技术，可一次同时对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。

    ◢ 目标序列捕获：通过某种方法有选择性的分离或者富集基因组的特定片段。

    我们通过这三个方面，影像学、眼底和基因检测来完成研究，找到中国人CAA相关的一个早期进行诊断、早期进行干预的一个研究的结果来帮助临床，进而对于这一方面的病人进行控制。

    研究目标

    1、通过评定皮质表面铁沉积、管周间隙扩大（应用4分视觉评分量表）等新的有潜力的诊断CAA的神经影像表现，结合脑组织病理检查，寻找进一步提高诊断敏感性和特异性的影响指标。探索直肠粘膜活检对用于CAA患者诊断的作用。

    2、通过对伴或不伴脑叶大出血的CAA患者进行眼底检查（眼底镜，彩色眼底照相、眼底荧光血管造影），探索其眼底改变的情况，是否特征性的表现为点状、斑片状微出血和微动脉瘤。如果能在研究中确认眼底改变与CAA的关系，眼底镜可方便快捷的用于大规模人群筛查，有助于CAA早期诊断，明确CAA发生率、检测疾病进程、并可能用于评估疗效。

    3、建立CAA的基因诊断包（涵盖ApoE、CE1等近100个CAA相关基因，COL4A1、Notch3等脑小血管病基因，家族性患者可涵盖App等基因），应用目标序列捕获技术结合第二代测序技术，可一次就高效的完成全部基因的检查，获得中国人群CAA的基因谱系。

    4、建立不同病因脑出血（含CAAH）以及CAA患者的数据库（包括临床、影像、基因、病理的资料），同时建立病例的随访制度。在前瞻性队列中研究患者预后情况及其预示因素。并达到进一步的资源共享。