ETBR是一种能激活RAF/MEK信号转导的G蛋白偶联受体，与正常皮肤相比，它在转移性黑色素瘤中过度表达。基因泰克公司（Genentech）采用Seattle Genetics ADC技术研发的DEDN6526A是一种将抗有丝分裂药物monomethyl auristatin E （MMAE）附着到人源化IgG1 抗ETBR抗体上的ADC,可以作为黑色素瘤的靶向化疗药物。ETBR“调节了黑色素细胞前体在胚胎发育过程中从神经嵴开始的移行和增殖。它与黑色素细胞的恶性转化以及转移扩散增强相关。”

    来自田纳西州Nashville 市Sarah Cannon 研究所的Jeffrey R. Infante博士报告称，超过一半的受试者之前已经接受过3种以上的治疗，70%之前已经接受过2种或2种以上的治疗。8例受试者为眼黑色素瘤，3例为粘膜黑色素瘤。以0.3 mg/kg为初始剂量，然后逐步增加剂量，中位给药次数为6次。最大耐受剂量确定为2.4 mg/kg。

    24例受试者有完整的影像学数据。在19例接受了DEDN6526A 1.8 g/kg 或以上剂量的受试者中，12例都观察到了临床效益。在这12例受试者中，4例获得了完全应答（2例皮肤黑色素瘤，2例粘膜黑色素瘤）。Infante博士指出：“这似乎与患者是否存在BRAF突变或者既往是否接受过易普利单抗治疗无关。”另外8例受试者疾病稳定至少6个月。Infante博士评论道：“如果患者能坚持用药6个月，那么这对于早期I期试验来说很可能是意义重大的临床效益了。”

    DEDN6526A这样的抗体-药物偶联物“看起来颇有前景”,但试验中采用的生物标志物尚未充分开发。他说：“成熟的生物标志物很可能具有不错的预测价值。”

    Middleton博士及其同事开展了一项I期剂量递增试验，采用的是标准3+3队列设计，以各种部位的黑色素瘤患者为研究对象，包括肺、肝脏、淋巴系统以及各种软组织。所有受试者先接受IMCgp100 5 ng/kg单次给药，然后观察30天。30天的观察期之后，只要受试者可以继续获得临床效益，则继续给药6次，每周一次，然后休息4周。Middleton博士说：“为了确定最大耐受剂量，我们开展了一项扩展队列研究以便更加详细地了解药效学、临床疗效和安全性信息。” 他指出，该试验总共评估了8个队列。受试者均为4期或不可切除3期黑色素瘤患者，HLA-A2阳性，并且美国东部肿瘤协作组功能状态评分为0分或1分。

    研究者采用的是IMCgp100 4小时输注给药，然后住院观察48小时。在这48小时内，研究者开展了广泛的安全性评估以及药动学和药效学分析，包括详细的听力和眼科检查。Middleton博士说：“由于我们采用的初始剂量很小，所以我们说，如果没有发现毒性，我们会把剂量增加3倍，然后再根据安全性和药动学特征缩小每次的增量。”

    剂量限制性毒性定义为给药后8天内出现的与药物相关的毒性。任何3级或3级以上毒性事件将被视为剂量限制性毒性。

    在该试验的40例受试者中，男性占23例，平均年龄为59岁。研究者在剂量达到45 ng/kg时开始观察到毒性，“表现为皮疹，会持续几个小时，也可能持续至第二天。”“当剂量达到135 ng/kg时，皮疹范围变得更广了，尽管仍然是一过性的，于是我们放慢了队列间剂量增加的速度。” 405 ng/kg队列的1例患者和900 ng/kg队列的2例患者在给药后10——12小时出现了3级低血压。这在一定程度上让研究者把不耐受剂量确定为900 ng/kg,最大耐受剂量确定为600 ng/kg.

    在最早接受最大耐受剂量600 ng/kg的15例受试者中，最常见的不良事件是瘙痒性皮疹，“往往面积较广，伴有水肿，可能出现在眼眶周围以及更广的区域”.Middleton博士指出：“但这都是一过性的；通常会在48——72小时内消退，并且之后再给药也不会导致其加重。”试验中有1例患者出现了低血压。该患者在强化支持性护理后顺利恢复。药动学评估提示该患者有淋巴细胞迁移、中性粒细胞增多和C反应蛋白增高的证据。

    基于最早接受最大耐受剂量600 ng/kg的15例受试者中10例受试者的疗效结果显示，有证据提示“显著且持久的临床应答，尤其是2例在剂量递增阶段接受给药的患者。”这2例患者达到了RECIST的应答标准。

    Middleton博士及其同事目前正在当前剂量水平下继续开展扩展试验，治疗前强制进行肿瘤活检，并对每周给药一次的方案进行评估。其目的是为了确定IMCgp100的最佳给药方案。该试验预计在2015年完成。