2013年EHRA指南背景及目的

    2013年EHRA颁布非瓣膜性房颤患者使用新型口服抗凝药（NOAC）指南时，已有研究发现NOAC可作为VKA代替药物用于非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞预防。各生产企业对自己的产品进行的产品介绍、患者卡片及信息广告等存在很多不同之处，这造成了NOAC应用的混乱。作为研究和产品介绍的补充，2013年EHRA指南致力于制定统一的使用方法以指导医生合理使用NOAC,并对15种临床情况提出了可行性建议，该指南内容分为3部分，包括治疗前特殊评估、治疗中注意事项及特殊情况的处理。

    2015年8月，NOAC应用指南进行了更新，主要是对非瓣膜性房颤患者使用NOAC时的适应症/禁忌症进行了更新。新指南明确提出，所有机械瓣均不适用于NOAC,中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）也不建议使用NOAC,而应选择华法林；轻中度瓣膜疾病可用NOAC,严重主动脉瓣狭窄也可用NOAC,但资料有限，而国外多数主动脉瓣疾病是通过干预进行治疗，而非单纯药物治疗；生物瓣可用NOAC,但手术前三个月不建议使用；二尖瓣成形及修复在术后3——6个月不建议使用NOAC,其后可以使用；经皮主动脉瓣扩张或植入也可使用NOAC,但缺乏前瞻性资料，而且术后可能需要单联或双联抗血小板药合用，因此需注意出血风险；肥厚性心肌病可使用NOAC,但同样缺乏前瞻性资料。与以往指南相比，新指南有更多的数据支持，因此推荐内容也更加简洁且容易操作，而且对NOAC适应症级禁忌症的规定更加明确，有重要的临床意义。

    在对患者使用NOAC之前，首先要对其进行获益/风险评估，根据患者指征选择合适的抗凝药物，同时考虑合用PPI并监测基线血红蛋白及肝肾功能，此外还应加强对患者的教育，建立患者卡片，强调依从性的重要。医生还应根据患者肾功能制定随访方案，临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能，患者出现临床状况时需随时进行随访。患者随访卡内容包括年龄、性别和用药情况，以及计划随访时间，有些医院还设置了抗凝门诊。

    如何监测NOAC的抗凝作用

    NOAC一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整。患者出现已下情况时需要凝血指标化验，例如出血事件、血栓事件或需进行紧急手术，还有严重肝肾功能不全、潜在药物相互作用及怀孕药物过量等情况。NOAC达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的时间间隔；峰值多在服药后3小时左右，6小时后的结果可能会有很大差别，同时医生也应更具不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断，一般服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能。

    常规凝血指标对指导沙班类药物使用没有意义，目前仅有达比加群可用激活的部分凝血活酶时间（aPTT）方法，指南给出谷值150 mg:40.3——76.4 s,110 mg:37.5——60.9 s,当测量值>2倍上限值时提示出血风险增加。此外稀释的凝血酶时间（dTT）及蝰蛇毒凝血时间（ECT）也可预测达比加群的出血风险。

  

    药物相互作用及抗凝药转换原则

    NOAC均不得与酮康唑类抗真菌药合用，达比加群和阿哌沙班不得与利福平、卡马西平、苯妥英钠及苯**合用，达比加群不得与决奈达隆合用，利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用（如利托那韦），达比加群与维拉帕米联用时应减量。

    指南还就如何进行药物转换给出了具体原则，即在保持抗凝作用最大化的同时最大限度减少出血风险。华法林转为NOAC时需在INR<2.0时起始NOAC;2.0<INR<2.5时，可在当时或第二天起始NOAC;INR≥2.5时，应预计INR<2.5所需时间，监测INR值。由注射用抗凝药转换时，普通肝素停药后（半衰期+2 h）立即起始NOAC,低分子肝素在下次需注射时起始；阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOAC.由NOAC向华法林转换时，建议两者（依度沙班减半量）合用，直至INR达标；需注意的是，首次合用需要3——5天监测一次INR,若INR<2,1——3天后复查；若INR>2时停用NOAC;停用NOAC 1天后监测INR值以确保抗凝效果；停药后1个月内密切监测INR（至少3次2——3之间）。NOAC向注射抗凝药转换时，下次服用NOAC时起始注射抗凝药即可。NOAC与NOAC之间转化时，下次服用NOAC时起始其他NOAC,注意药物浓度可能增加的情况（肾功能不全）。

    由于NOAC半衰期较短，所以患者用药依从性对药效的影响很大。该指南提出了8条保证依从性的建议，如一日一次比一日两次依从性更好，加强对患者及家属教育，制定严密随访计划，采取辅助措施、短信提醒等等。

    研究证实，慢性肾病对血栓栓塞风险或是出血风险都是***的预测因子，低剂量利伐沙班在慢性肾功能不全4期仍有效，但全部NOAC均不应该用于透析患者。达比加群在CrCl<30 ml/min患者中不可使用，其他沙班类在CrCl<15 ml/min患者中不可使用，其他情况考虑减量应用。

    NOAC半衰期较短，因此出血时停药是最好的处理方法。轻度出血可停药一次或两次，中重度出血需采取相应支持措施，如机械压迫、手术止血、补液或输血；达比加群使用者出血时可选择利尿或透析方法；发生致命性出血时还可选择凝血酶原复合物浓缩物（25 U/kg）、活化凝血酶原复合物（50 IE/kg）及重组活化VII因子（90 ug/kg）作为拮抗剂。

    房颤患者使用NOAC时再血管化或ACS急性处理

    新指南对这一流程的推荐比2013年指南更为简洁，指南建议择期PCI患者停用NOAC 24小时；再血管化时考虑有无替代方式，如搭桥或单纯球囊扩张；需进行PCI治疗者围术期考虑比伐卢定或普通肝素抗凝，不建议使用IIb/IIIa受体拮抗剂；建议选择新型药物涂层支架；建议合并ACS患者就诊时立即停用NOAC,而给予阿司匹林负荷剂量（150或300 mg），同时加用P2Y12受体拮抗剂，并根据出血风险调整剂量；STEMI患者首选初始PCI治疗，此时建议选桡动脉途径并选用新一代药物涂层支架，并根据NOAC停用时间决定术中抗凝治疗，尽量避免使用IIb/IIIa受体拮抗剂；不建议STEMI患者在体内仍存有NOAC抗凝效果时接受溶栓治疗；NSTEMI患者需紧急介入治疗时，建议延迟到停用NOAC 12小时，谨慎进行或避免术中抗凝治疗，指南对非常紧急介入治疗情况并无推荐；患者PCI术后同时进行抗凝与抗血小板治疗时，应选择低剂量NOAC,建议使用PPI.

    对再血管化后的长期处理，指南也给出了明确建议。对选用新型药物涂层支架的择期PCI患者，三联治疗应至少维持1个月时间；1——12个月期间选择1种抗血小板+1种NOAC（也可根据患者情况适当调整治疗时程），1年后可单用NOAC.建议ACS患者三联治疗维持6个月，6——12个月为双联治疗，其后单用NOAC.

    房颤患者应用NOAC的复律过程

    若患者服用NOAC 3周以上且依从性较好，可直接复律；依从性较差者需通过食管超声进行评价。若患者之前未服用过NOAC,房颤持续48小时内可以服用NOAC,但无证据证实能起到与低分子肝素相同的作用；房颤超过48小时，需早期复律者应服用NOAC 4小时以上，并进行食管超声评价有无血栓，有血栓者延迟复律；可延时复律者需用NOAC 3周；建议复律后抗凝4周，根据CHA2DS2VASc评分决定是否需要长期抗凝。

    房颤合并卒中如何处理：急性期

    卒中/TIA或脑出血后起始抗凝治疗的流程

    患者发生卒中后，首先应通过CT判断是缺血性或是出血性；对于缺血性卒中患者，TIA可在1天后起始，轻度缺血性卒中（NIHSS<8）3天后起始，中重度卒中（NIHSS 8——16）需评价有无转化性出血，无转化性出血时，中度患者6天后起始治疗，重度患者12天后起始治疗。出血性卒中患者需评价出血风险是否可逆，可逆时考虑4——8周后起始治疗，不可逆时不主张再进行抗凝治疗，建议采用左房封堵预防血栓栓塞。

    目前已有两种NOAC在国内上市，因此医生需提高对NOAC的管理意识，加强对上市后疗效和安全性的观察，同时增强NOAC的使用，取得在我国患者的应用数据，提出具有中国特色的患者管理和监测模式，以提高疗效，控制风险。