2015年6月26-28日,第十届全国胃癌学术会议暨第三届阳光长城肿瘤学术会议在北京召开,本次大会由中国抗癌协会胃癌专业委员会、北京大学肿瘤医院 主办。27日下午的内科专场上,来自中山大学肿瘤医院内科的李宇红教授做了题为《MET抑制剂在胃癌的研究现状和前景》的报告
这项研究也是一项阴性结果,资料截止到2014年4月25日, 每组各有26% 的 ITT 人群发生OS事件。
Rilotumumab 全人源的抗HGF/SF的单克隆抗体。在2012年ASCO大会上发表了Rilotumumab联合EXC治疗G/E**随机双盲II期研究,研究中Rilotumumab作为一线治疗,IHC c-MET>50%肿瘤细胞患者亚组应用Rilotumumab后疗效有明显增加。今年ASCO上发表了上述研究的III期研究(RILOMET-1研究),入组患者主要在欧洲,该项结果也是阴性的,应用Rilotumumab后OS,PFS,RR,和DCR更短。而且,MET蛋白表达既不能预测化疗预后,也不是Rilotumumab单抗的疗效预测指标。从MET FISH分析中未观察到MET FISH阳性患者可以从Rilotumumab单抗获益。而且Rilotumumab联合组的外周水肿、深静脉血栓、低血钙和低蛋白发生率增加。由于不良反应和肿瘤进展,Rilotumumab联合组有更多的化疗停止。
为什么Rilotumumab II期和III期研究会有那么大的差异?从患者基线特征来看,两期研究入组患者基线特征基本相当。但是,在II期研究中,MET+IHC比例数少,是否会造成结果容易偏移?其次,III期研究中MET+IHC的比例比II期高出30%,这样用于III期临床研究的抗体是否太敏感?判读标准是否太宽泛?总体来说,Onartuzumab和Rilotumumab试验均以阴性结果告终,相关药物也已停止研发。
AMG337 高特异性MET小分子TKI,对扩增的胃癌细胞株有较好疗效。今年ASCO GI会议上,对口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界,胃和食管癌人群中的临床活性进行评估(Abstract 1)。该项临床研究主要是评价AMG337的安全性和耐受性,探寻口服每日一次或两次AMG337的药物代谢动力学,确定口服每日一次或两次AMG337的最大耐受剂量。次要目的是根据RECIST 1.1标准评价AMG337的临床反应。
研究中患者的主要入选标准是18岁以上,进展期实体瘤,ECOG评分≤2;器官功能良好;取得知情同意。这项研究是I期,开放标签,多中心,AMG337单药口服,每日一次或两次,包括剂量爬坡阶段和扩大阶段;在确保安全的前提下,MET过表达/扩增/突变者可进入最高剂量组。
该项研究一共入组90例患者,MET扩增病人占了21.1%,GEJ/胃/食管肿瘤占23.3%。出现>5%的治疗相关不良事件是头痛,恶心,呕吐,疲乏,低蛋白血症和外周水肿等。在这些患者中,有13例MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗,ORR=8/13(62%)。据李教授介绍,国外的公司已经停止AMG337药物的研发,国内有些公司可能还在进行。
在MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者中,AMG337单药治疗的临床反应鼓舞人心;最常见的治疗相关不良事件依次为头痛、恶心、呕吐、疲乏;推荐的II期临床试验的剂量和最大耐受剂量均为300mg/d口服,每天两次给药的剂量爬坡试验仍在进行当中;剂量扩大阶段会采用最大耐受剂量入组到50例MET扩增的患者AMG337在MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者,或其他MET扩增的实体瘤患者的II期临床研究正在招募受试者中。
MET抑制剂在胃癌中的研究展望
李教授分析未来胃癌治疗研究方向一方面是寻找MET抑制剂的靶向人群,另一方面进一步了解MET抑制剂耐药的机制。小分子MET-TKI分为Class I和Class II两类,ClassI小分子TKI对MET扩增的细胞株有效;对于MET扩增的细胞株,Class I和II小分子TKI抑制其MET及下游信号通路;对于非MET扩增的细胞株,Class I和II小分子TKI不能抑制其MET及下游信号;在HGF依赖的动物模型中,Class I和II小分子TKI可以抑制其肿瘤生长,在非MET扩增的动物模型中,Class I小分子TKI不能抑制其肿瘤生长。
所以,MET扩增可能是MET抑制剂的靶向人群。Andrea Z.Lai等人发表在《Cancer》杂志上的一篇研究显示使用MET抑制剂后可能会激活下游的其他信号因子,联合抑制可能效果更佳。Ho-June Lee等发表在《Cancer Cell》杂志上的文章指出抑制MEK后,通过JAK1和FGFR激活Stat3,联合抑制可能效果更佳。
综上所述,李教授最后总结道,MET是GEC重要的driver基因;HGF/c-MET单抗联合化疗治疗GEC的临床研究全面失败;在MET扩增的GEC中,小分子TKI显示出一定疗效,但需要更多的例数证实;未来需要进一步寻找MET抑制剂的靶向人群,以及了解MET抑制剂的耐药机制,以便更好地指导临床。
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