视神经脊髓炎（NMO)，又称Devic病，是一种侵袭性损伤视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘自身免疫性疾病。早在1870年就有研究者注意到视神经炎（ON)与脊髓疾病合并发病的关系。1894年Devic回顾总结了16例类似病例，并首次提出NMO的概念。过去在较长一段时间里，人们曾对于NMO是一独立的疾病，还是MS的一种亚型存在争议，但研究不断发现NMO在免疫机制、病理改变、临床特点、神经影像表现，以及治疗等方面都与MS存在不同。2004年Lennon等在NMO患者血清中发现了NMO特异性的标记水通道蛋白4(AQP4)抗体，这个发现推动了对NMO诊断标准的修订，AQP4抗体被纳入为诊断标准，对NMO的治疗及预后有重要意义。
 

    NMO的免疫病理机制

    NMO的发病机制尚不清楚，但一直公认为是一种自身免疫性疾病，偶可伴发红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、混合性结缔组织病等，这均提示NMO患者存在体液免疫缺陷。
    2004Lennon等发现自身抗体NMOIgG分布在病变的微血管和Virchow-Robin间隙以及软脑膜和软脑膜下，能与星形胶质细胞（AS)中的蛋白质复合物AQP4结合，而AS是构成血-脑脊液屏障（BCB)的主要细胞，提示NMO是一种自身免疫性通道病，并最终证实NMOIgG就是AQP4抗体。Takahashi等发现抗AQP4抗体对NMO的敏感性为91%，特异性为100%，在脑损害严重或脊髓损害阶段较长的患者血清中抗AQP4抗体滴度较高，提示该抗体滴度有明显的临床及免疫学意义。一系列研究表明，AQP4抗体参与了NMO的发病机制并能够预测NMO患者的复发情况及转归。

    近期的实验研究结果表明，AQP4抗体在NMO的发病机制中发挥了重要作用。AQP4和氨基酸转运体2(EAAT2)在AS上以大分子复合物形式存在，AQP4抗体与AQP4特异性结合，改变了AQP4在AS的极性分布，在补体存在的情况下，AQP4抗体激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，导致AS坏死，引起BCB破坏、炎性反应细胞浸润和炎性介质释放。少突胶质细胞损伤和髓鞘破坏不是由AQP4抗体直接导致，而是兴奋性氨基酸毒性的作用。一些动物实验结果显示，在补体存在的前提下，AQP4抗体在体内可以诱导出类NMO病灶，其所诱导的AS损伤、炎性反应细胞浸润、脱髓鞘等作用与体外实验基本一致，同样也可被补体抑制因素所抑制。

    据报道，日本研究者分析了24例NMO患者的血样，发现其中一种名为“Plasmablasts”的淋巴细胞比健康人和MS患者多。这种淋巴细胞主要是受外周血中高水平的免疫活性物质白细胞介素6CIL-6)的刺激而增多，在IL-6刺激下，该淋巴细胞还会制造破坏神经细胞的“抗AQP4抗体”最终引发NMO。

    NMO患者视神经病变的主要病理表现为髓鞘脱失和炎性细胞浸润。脊髓炎病变可出现受累脊髓的肿胀、软化，广泛脱髓鞘，并有空洞、坏死以及轴突损伤。典型的病灶位于脊髓中央，病灶内血管周围可有免疫球蛋白沉积和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的浸润，这与MS患者病灶内血管周围的淋巴细胞浸润完全不同。此外，病灶内血管壁增厚、纤维化、透明样变，同时有血管增生。

    NMO临床及影像学表现

    过去认为NMO是一种单时相病程疾病，主要特征是相继出现双侧ON和脊髓炎，目前认为NMO亦具有类似MS的复发性。55%的患者在1年内复发，78%的患者在3年内复发，90%的患者在5年内复发。NMO患者视神经症状较MS重，可为单侧或双侧ON，有不同程度视野缺损。ON首次发作达高峰时，约40%的患眼几近失明，但症状经过治疗后多数可好转，反复复发的ON患者将遗留有一定的视觉损伤。ON在MRI的T2WI联合脂肪抑制图像上表现为“轨道”样或“环”状高信号，视神经水肿表现为视神经增粗；而视神经脱髓鞘病灶则表现为视神经内斑点状高信号。

    急性脊髓炎的临床表现为严重的横贯性脊髓炎，病情进展迅速，可出现两侧脊髓的运动、感觉和括约肌功能严重受损。复发型急性脊髓炎常伴有低头曲颈触电样征（Lhermitte征）和神经根痛。颈段脊髓炎可能会延伸至脑干，引起恶心、呃逆或急性呼吸衰竭，这在MS中是罕见的。急性脊髓炎的MRI均表现为颈段、胸段或颈胸段同时受累；T2WI呈条状高信号，T1WI呈低信号，NMO脊髓病灶可累及3个或3个以上椎体阶段，呈纵向融合病变，可显示受累阶段的脊髓水肿，典型病灶有空洞或坏死，常位于脊髓中央，并可伴有脊髓萎缩。相比之下，MS患者很少发现脊髓病灶损伤累及超过两个或更多的脊椎阶段。过去认为NMO不存在脑部病变，现已证实NMO患者可存在脑损害，多数损害部位可能为非特异性的，但在脑干和下丘脑以及脑室周围的损害是相对特异的，这些损害区与AQP4蛋白分布相一致。

    实验室检查

    NMO患者的各项实验室检查，如CSF、血清免疫学检查等，对区别NMO和MS有一定意义。血清AQP4抗体对NMO有较高的特异性和灵敏度，是目前鉴别NMO与MS的参考依据之一。NMO急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP)常常明显升高，而MS急性期则大多正常。

    多数NMO患者急性期CSF检查异常可表现在白细胞数增多，少数可在50X10E6/L以上，以中性粒细胞为主，甚至可见嗜酸性细胞；而MS患者CSF白细胞多正常，最高者一般低于50X10E6/L，以淋巴细胞为主。NMO患者CSF寡克隆区带(OB)阳性率显著低于MS患者，并且MS患者CSF中OB总是持续存在。

    电生理对视神经病灶敏感性高，视觉诱发电位(VEP)是一种电生理指标，轻微视神经病变即可有显著异常发现，视神经病灶尚不足以引起影像改变时，即可记录到VEP改变。NMO的VEP改变主要是潜伏期延长及波形消失，P100潜伏期延长是视神经脱髓鞘最敏感指标。VEP对NMO早期诊断和病情程度判断有一定价值，临床疑为MMO者应行VEP检查，若能结合MRI则价值更高。

    NMO的诊断和鉴别诊断

    诊断2006年Wingerchuk等提出新的修订诊断标准：（1)必要条件：①视神经炎；②脊髓炎。（2)支持条件：①MRI上3个以上阶段连续脊髓损害的证据；②发病时头颅MRI表现不符MS诊断标准;③血清NMO-IgG阳性。具备必要的全部条件和支持条件中的2条，即可诊断NMO。

    鉴别诊断NMO需要与MS进行鉴别。两者都可累及视神经和脊髓，但MS患者脑部病变比较典型，脊髓病灶在MRI上很少超过2个脊髓阶段，视力损害相对较轻，脑脊液OB绝大多数呈(+)，血清AQP4抗体（一）。MS的主要病理表现为炎性反应和脱髓鞘，极少有空洞和坏死。

    系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等自身免疫性疾病也需要鉴别。SLE、干燥综合征都可以累及视神经和脊髓，并且在脊髓的MRI表现与NMO相似，AQP4抗体也可呈（+)，但SLE、干燥综合征的其他系统受损和抗中性粒细胞抗体或抗核抗体（+)可与NMO鉴别。其他需鉴别的疾病还有如脊髓或视神经的感染、中毒、代谢障碍等。

    NMO的治疗

    NMO的治疗有两个主要目标：一是控制急性期炎性反应损伤，二是缓解期维持治疗，预防复发。

    NMO急性发作期治疗主要为糖皮质激素（激素）冲击治疗。一般予甲泼尼龙1000mg/d连续3??5d，疗程结束后继续以泼尼松60mg/d口服，并逐渐减量直至停药。激素冲击治疗可加速ON恢复，终止或缩短NMO恶化，近期有效率可达80%，但不良反应较大，对远期预后改善不明显，也不能减少复发率。激素难以控制时，应尽早采取血浆置换疗法，一般建议置换3—5个疗程，每个疗程血浆置换2—3L，多数置换1??2次后见效。血浆置换可有效清除血浆中的自身抗体、免疫复合物及炎性介质。

    缓解期治疗是预防复发、减少永久性功能障碍的关键。一线治疗通常推荐泼尼松〔1mg/(kg??d)〕及硫唑嘌呤〔2.5??3.0mg/(kg??d)〕口服维持，2??3个月后可开始逐渐减少泼尼松的剂量。

    部分NMO患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情可再次加重甚至复发。对这部分患者，激素减量要慢，可每周减5mg，直至维持量（15??20mg/d)。2010年欧洲神经病学联盟对NMO的诊断与治疗指南中提出：可以考虑与治疗重症肌无力相似，需持续服用硫唑嘌呤5年。利妥昔单抗也是NMO维持治疗的一线药物之一，应用该药治疗NMO的临床试验结果显示B细胞消减治疗有显著疗效。该药按体表面积375mg/m2静脉滴注，每周1次，连用4周。

    丙种球蛋白大剂量静脉滴注对很多自身免疫性疾病治疗有效，研究者认为每月1次的丙种球蛋白治疗对NMO复发有明显的保护作用，但也有研究报道其对NMO急性发作和激素耐受者无效。此外，有研究报道使用干扰素治疗组复发率较高，认为干扰素不应作为治疗NMO的推荐药物。但也有个案报道称1例老年NMO患者干扰素治疗有效，病情未再进展。

    综上，现已证明了NMO是一种独立于MS的中枢神经系统的脱髓鞘疾病，其病情进展快，预后不良，早期选择合理的治疗药物和方案有利于改善病情、提高患者生活质量。相对于MS，NMO的治疗仍处于探索阶段，缺乏前瞻性大样本随机对照研究，这将是今后研究的努力方向。