糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率愈来愈高，最新的中国糖尿病调查显示，糖尿病在我国的患病状况可能远高于人们的想象。糖尿病的各种急慢性并发症给社会、糖尿病患者及其家庭带来巨大负担。要改变糖尿病的状况，选择一个合理的治疗方案十分重要。中华医学会糖尿病学分会2007年颁布的《中国2型糖尿病防止指南》（下称《新指南》）参考了大量询证医学证据，结合中国糖尿病患者的特点，推荐的治疗流程更符合我国糖尿病患者。《新指南》规范了我们的临床行为，作为临床医师，在给2型糖尿病患者使用口服药物治疗时必须遵循规范，全面了解患者的情况和所选择药物的特性，这样才能更好地获得治疗效果。本文重点介绍口服抗糖尿病药物的合理选择与应用。

    1 口服抗糖尿病药物的分类与作用机制

    1.1 胰岛素促泌剂
    包括磺脲类（SUs）和格列奈类，这类药物主要是通过促进胰岛B细胞释放胰岛素而产生降低血糖的作用。SUs是治疗2型糖尿病的主流药物之一，种类较多（如格列苯脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、格列美脲等），由于不同药物与胰岛B细胞膜上磺脲类药物受体（SUR）结合的位点和强度存在差异，因而产生的降糖效果也不太一致。格列奈类药物也是通过与SUR结合产生降糖作用。格列奈类药物包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。格列奈类药物口服后，在血液中达峰早，半衰期短，可刺激进餐后早期的胰岛素分泌，降糖作用快、持续时间短，主要用于降低2型糖尿病的餐后高血糖。

    1.2 双胍类
    包括二甲双胍和苯乙双胍，主要通过促进外周组织（如肝脏、肌肉）对葡萄糖的无氧酵解，抑制糖原异生和分解，从而产生抗高血糖效果。由于苯乙双胍的副作用较大，临床上已很少使用。

    1.3 糖苷酶抑制剂
    通过抑制小肠黏膜刷状缘的糖苷酶，延缓碳水化合物在肠道吸收，降低餐后高血糖。这类药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。

    1.4 噻唑烷二酮类（TZDs）
    又称胰岛素增敏剂，通过结合和活化过氧化物酶体增生激活受体γ（PPARγ）起作用，PPARγ被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，TZDs可减轻2型糖尿病的胰岛素抵抗，改善糖代谢。目前临床上使用的TZDs仅有罗格列酮和吡格列酮。

    1.5 二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂
    DPP-4抑制剂可以阻断GLP-1和GIP的快速降解，间接增加胰岛素分泌和抑制肝糖输出。DPP-4抑制剂有vildagliptin，sitagliptin，saxagliptin， linagliptin和alogliptin，国内目前均未上市。

    2 口服抗糖尿病药物的副作用

    2.1 低血糖
    这类副作用主要见于胰岛素促泌剂。胰岛素促泌剂刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少，相反则低血糖愈多。使用格列苯脲，每人每年低血糖发生率1.4%~1.6%，常常有严重低血糖事件发生。其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列苯脲的一半。格列奈类引起低血糖事件较少，通常在餐后晚期或下一餐餐前发生。使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示患者自身有一定胰岛B细胞功能。

    2.2 对体重的影响
    2型糖尿病常伴有肥胖或超重，因而治疗时体重增加常常是医师和患者的顾虑。使用胰岛素促泌剂时可能会伴有体重增加，这种改变与患者尿液中葡萄糖丢失减少以及低血糖诱导进食相关。多数体重增加发生在第1年，之后体重通常会稳定数年。TZDs使用时也伴有体重增加，与患者体脂重新分布（外周脂肪增加而内脏脂肪减少）和钠水潴留有关。双胍类药物使用时常伴有体重减少，消瘦患者使用时应予以注意。糖苷酶抑制剂一般认为对体重无明显影响，部分患者可发生体重轻度降低现象。

    2.3 消化道反应
    包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应，常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后。这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用。

    2.4 与血浆容量增加有关的副作用
    使用TZDs后，血浆容量可稍增加，使血红蛋白和血细胞比容轻度降低，浮肿。这些现象多发生于用药4~12周，以后即保持相对稳定。TZDs有加重心衰的可能，对有心功能不全者，按心衰程度禁用或慎用TZDs。

    2.5 其他
    乳酸性酸中毒是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见。所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。合理选择病例可避免这一现象发生。对肝肾功能的影响，目前临床上使用的口服药物对肝肾功能均未发现有特异性肝毒性反应。由于药物及其相关因素的代谢问题，在肝肾功能不全时均应谨慎使用或禁用。胰岛素促泌剂对心肌和血管平滑肌上KATP通道的作用是一个很重要的有争论的问题，一些临床试验和动物试验提示，使用格列苯脲达到临床上的最大剂量，可以使心肌缺血预适应现象消失。但大型临床试验（如ADOPT）并没有发现使用格列苯脲后心血管事件较使用其他药物增加。DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响。

    3 如何选择口服抗糖尿病药物

    在制定口服抗糖尿病药物治疗方案时，除治疗效果之外，还需考虑治疗方案对患者的安全性、耐受性、依从性、价格因素和减少远期预防慢性并发症的长期获益等。《新指南》对血糖的管理提出了严格的标准，HbA1c是血糖控制的主要指标，并提出在不发生低血糖的情况下尽可能使HbA1c接近正常水平。但血糖控制目标必须个体化，老年人以及有严重合并症患者的血糖控制目标不宜太严格，有严重或频发低血糖史以及生存期在5年以内的患者亦不宜制定严格的控制目标。

    《新指南》根据患者体型将初诊2型糖尿病分为两组。对肥胖或超重患者在生活方式干预同时使用二甲双胍治疗，如二甲双胍治疗效果不佳加用其他治疗方法。对正常体重患者根据《新指南》可选择口服药物中的任何一种或多种。对低体重或消瘦者宜使用胰岛素治疗或口服胰岛素促泌剂，因为这类患者胰岛B细胞功能可能较差。临床试验提示，口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将HbA1c降低1.5%~2.0%，如果患者用药前HbA1c<9.0%，选择一种口服抗糖尿病药物可以将其HbA1c降至7.0%以下。如果初诊患者HbA1c较高（>9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，口服药物至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）。当口服药物治疗3个月后，HbA1c未达标者，可加用另一种口服抗糖尿病药物，尽可能让患者HbA1c早期达标。如果初诊患者以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物。

    4 口服抗糖尿病药物的联合治疗

    2型糖尿病在被诊断时超过50%的胰岛B细胞失去功能。UKPDS显示，单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素或二甲双胍的患者HbA1c控制在8%以下的，3年大约只有半数患者，6年大约只有35%~38%，9年时大约16%~21%。临床上多数情况下，单独使用任何降糖药很难长期达到目标血糖控制最低线。早期联合治疗，可以使不同口服抗糖尿病药物作用得以互补。这种方法可以使得患者更稳定的达标，减少副作用，延缓疾病的进展。一般情况下1种药物达不到理想目标时，联合第2种药物可以使空腹血糖再降低2.8 ~3.9 mmol/L，HbA1c再降1.0%~1.5%。

    药物的联合最好在1种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始加用第2种药物。各类作用机制不同的药物均可联合使用。两类胰岛素促泌剂原则上不同时使用，因为从机制上看不合理，这样长期联合对保护胰岛B细胞功能不利，且无临床试验证实这种方法更有效。

    5 对特殊人群的处理

    一是老年人群。在对老年糖尿病患者选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物，或以控制餐后血糖为主的药物。应避免使用降糖作用过强的药物，如格列苯脲，避免低血糖的发生。老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考虑药物代谢中存在的潜在问题。二是对儿童2型糖尿病患者。美国食品药品管理局（FDA）仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍可用于10岁以上2型糖尿病儿童。三是孕妇2型糖尿病患者。原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗，虽然国外有资料显示2型糖尿病患者妊娠时使用格列苯脲或二甲双胍是安全的，但《新指南》没有推荐。四是肾功能不全患者。瑞格列奈在肾功能不全时使用是安全的，格列喹酮在轻中度肾功能损害时允许使用，但肾功能不全时最好以胰岛素治疗为主要选择。五是有明显心脏疾患者。在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽，避免低血糖发生。心功能衰竭时避免使用TZDs。

    6 合理制定控制目标

    近年来多个大型临床试验结果的发布引发了新一轮关于糖尿病控制标准的大讨论。DCCT、UKPDS和ADVANCE等研究结果显示强化血糖控制在预防糖尿病微血管并发症方面有明确益处，但这些临床试验并没有发现强化血糖控制可以预防心脑血管病变的发生。许多大型临床试验提示强化血糖控制给患者带来了低血糖的风险，甚至有些临床试验显示出患者病死率增加，因此使人产生了“强化血糖控制有没有必要”甚至于“强化治疗有害”的感觉。然而，EDICT（DCCT后续研究）和UKPDS的后续研究显示，早期强化治疗对微血管病变、大血管病变和全因死亡风险均有显著下降，证实早期血糖达标可使糖尿病患者长久获益。由于各大型临床试验设计的差异，选择研究对象不同，可能会对得来的结果造成影响。强化治疗带来益处的临床研究其研究对象基本上为早期糖尿病或初发糖尿病患者。因此，对早期糖尿病患者应积极治疗，努力使其及早并长期稳定达标，如无低血糖风险时，尽可能使其血糖正常化。对病程较长者，或已有明显心脑血管疾病患者，或预期寿命短于5年者，治疗目标适当放宽。